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药品冻干演变新趋势

[性能更加出色的液氮制冷系统替代机械压缩机]

作者:Balazs Hunek, Alan Cheng,John Capettini,马天良 郑金旺 文章来源:普莱克斯(中国)投资有限公司 上海东富龙科技股份有限公司  点击数:3282  发布时间:2013-05-31
冻干是在一个受控温度条件下将冻结状态的物质进行干燥的过程,因此制冷系统的过程能力和性能对于是否能成功进行商业规模冻干操作十分关键.

冻干是在一个受控温度条件下将冻结状态的物质进行干燥的过程,因此制冷系统的过程能力和性能对于是否能成功进行商业规模冻干操作十分关键。本文就医药制造领域方面冻干技术的最新进展及其对制冷技术发展的作用进行了概述。文中还就替代机械压缩机的液氮制冷系统的优缺点及其对整体操作的影响进行了阐述。

越来越多的对稳定性要求比较高的医药、生物制品及其中间体会选用冻干干燥,这种持续增长源于全球对于注射用药的无菌包装和保存的需求越来越大,还有那些包括具有蛋白质属性的治疗药物和疫苗的生物制品的产能也在不断增长。根据业内专家统计,冻干规模的增长幅度和全球符合cGMP要求的冻干机的销售增长幅度是相符合的,即都达到了两位数的增长,冻干机年销售额约2.5亿美元。全球符合cGMP的生产线估计已经超过3000套。

在冻干过程中,冻结物料在真空状态下绝大部分的溶剂(譬如水或者酒精)都被移走,该过程实际包含3个独立又相互依赖的步骤:冻结、一次干燥(冰被升华)和二次干燥(残留水分被解吸附)。一次干燥后90%以上的溶剂直接从固相通过升华变为气相,余下的溶剂以结合水气的形式仍然吸附在产品内。

在二次干燥阶段,水份进一步被分解析出,直到残留水分不会引起微生物的生长和化学反应,但仍能保持产品的活性和完整性。

冻干干燥成为最终制备步骤首选工艺并且不断发展,是因为冻干工艺具备了如下优势:可以提高产品的稳定性,仅需少量加热和浓缩作用就可以将溶剂去除,相对容易在冻干机里对液体物料进行无菌操作,产品复原快、易溶解。所有这些优势有利于帮助加快新制剂的市场进入,抢占市场先机,提高盈利水平。但是冻干工艺也有一定局限,如会增加操作时间,需要用无菌稀释剂来复原,相关操作和维护设备比较昂贵而且复杂。


占地面积超过20m2的大型商业冻干机的冷却能力。图中显示了配置机械压缩机的大型商业化冻干机相比较于配置深冷热交换器在搁板冷却速率、冷却速率可持续性及超低温等情况下的劣势

冻干机制冷方式发展趋势

冻干过程初期产品先被冻结,然后在某个温度和压力下将冻结物进行干燥。显然制冷系统的制冷能力、操作弹性、运行可靠性及运行性能是冻干生产成功与否的关键。历史数据告诉我们,大多数冻干机采用的是机械式制冷,这些传统压缩机型的冻干机要占90%~95%,但机械式冻干机有80%的售后服务集中于压缩机制冷系统的故障问题。

可是,早在20世纪90年代初,液氮制冷冻干机的市场份额被认为将会持续增长。这些可靠、灵活、反复被证明不错的系统就是用液氮或低温氮气来冷却冻干机的相应部件。

近年来,采用液氮制冷系统的冻干机其运行效率和灵活性有着长足的发展,而用户的实际综合成本却在不断下降。随着不断优化改善,液氮(气氮)冻干系统日益成为了主流工序。本文随后将概列出一些要点供用户在选择冻干制冷系统时如何进行明智的决策作参考用。

冻干机主要构成

典型冻干机(或叫冻干机)通常由以下9个主要部件和一些辅助系统来完成冻干过程:

1. 配有搁板的可抽真空的前箱,对产品进行冻干;

2. 有内腔的搁板,用于承接产品并将之控制在所需温度上;

3. 冷媒,在搁板内腔内循环对搁板上的产品进行精准的冷却或加热;

4. 需要冻干的产品事先被专门配制,通常含有活性成分、溶剂及一些稳定剂。冻干前产品分装在一些特制的容器里,然后搁置在搁板上,这些容器可以是带塞小瓶、注射筒,也可以是平底盘(大批量物料冻干)。

5. 冷凝器,将产品中升华、解析出来的溶剂以气态形式凝结或冻结住,同时使冻干机箱体内部维持在一个适当的真空度。冷凝器既可以内置在前箱体内,也可以独立搁置在外,通过一个隔离阀和前箱连接。多数商业冻干机配置的是外置式冷凝器,冷凝器的能力以多少公升(或升)的捕冰量来评定,这些冰冻结在冷凝器里的冷却表面上;

6. 制冷系统,用冷却后的冷媒给冻干机的搁板和冷凝器(有时还有壁体)提供制冷,或者在腔体内通过直接膨胀制冷剂的方式来冷却;

7. 加热器(通常是电加热)对冷媒进行加热,以使搁板上的被冻结的产品里的冰和溶剂逐渐被升华和解析;

8. 真空泵,用来抽取前箱和后箱(冷凝器)里的真空;

9. 控制硬件、软件系统,将繁杂冻干设备的不同部件连接起来并执行已经预设好的冻干程序。控制器还可以进行文件编制、数据记录、加密保护等。另外,额外必备的辅助系统具备如下功能:

清洗、灭菌冻干机,如在位灭菌(SIP)或在位清洗(CIP);

小瓶加塞;

自动进料、出料;

备用配电装置;

对机械制冷系统配置的冷却水(深冷制冷系统不需要);

对于深冷制冷系统必须配置的液氮供应,附加液氮储罐和连接用的保温管道(机械制冷系统不需要)。

以上所有这些系统必须正确无误地协同工作,才可以保证最终产品的质量。

冻干的制冷要求

对一个工艺提供制冷需要考虑两点:所需要的制冷温度及最大的冷却功率。

首先,由工艺要求的制冷温度就决定了所需要的制冷系统的类型。商业上可用的制冷技术有着不同的基本热力学局限性,如操作温度、冷却速度、制冷效率、冷却功率等。

其次,所选择的制冷系统的峰值和降负荷运转能力取决于制冷负荷曲线(冻干工艺曲线)的要求。

从制冷的观点看,冻干是一种独特的过程,不仅需要超低温度制冷(<-50℃),还由于负荷变化很大,通常需要的系统降负荷运行能力超过10:1。从这两个特点来看,显然深冷式制冷系统要强于机械式制冷系统。

前箱搁板(有时还有壁体)需要被冷却到-40~-60℃,实际温度因不同的产品会有差异,但必须始终低于共熔点的温度才可以进行冻干,所谓的共熔点就是混合物会融化的最低温度。同时,冷凝器的最低温度通常是-60~-80℃,有时要低至-100℃,以确保溶剂以一定的速度被凝结出来,而箱体内仍然维持在适当的真空度。这些温度其实已经偏离了我们通常说的工业制冷温度的范围,即-35~-50℃。因此作为冻干所需要的温度应该是在超低温的制冷范围,即-50~-100℃。机械系统的效率和可靠性将随着制冷温度的下降而衰减。而深冷系统却恰恰没有这个问题,深冷在冻干过程的所有温度范围所提供的冷却功率几乎是恒定的。

基于冷凝器的效能,冻干期间的冷凝器表面温度一般要比搁板温度低10~ 20℃。譬如,-50~-80℃。累积冰的表面温度必须保持足够低,才可能确保蒸发出来的溶剂被完全捕集。否则,由于箱体内的真空丢失就会导致过程控制失控,甚至导致最终高附加值的产品受损。

当冻结饼块温度上升速度过快,使得溶剂的蒸汽不能被及时移走,就会使饼块发生塌陷融化,而且,经过冷凝器的溶剂就会污染真空泵的密封油。真空度的控制通常通过对冷凝器的进一步冷却来实现,因为此时的溶剂蒸汽就会被更多地冻结住。因此,一些专家甚至把冷凝器比作为一台受控于制冷操作的真空泵。冷凝器冷却的可靠性和灵活性对于冻干来说至关重要。

制冷温度及其冷却速率

对于机械制冷系统,当操作温度小于-50℃时,系统的特性、效率及其可靠性就大打折扣。然而,对于以液氮(通常沸点为-195.8℃)为驱动力的深冷系统在这样的温度下运作却丝毫不受影响。压缩机式的机械系统在温度小于-20℃后,其冷却速率和效率就明显下降,下图显示了配置机械压缩机的大型商业化冻干机和对应的深冷热交换器在搁板冷却速率方面的比较。深冷系统在整个超低温范围内足以提供快速、恒定的冷却速率;而机械制冷系统却不能保持其起初的冷却速度。这也是为什么那些依赖机械压缩设备的冻干机原始设备制造商(OEM)通常只标明到某个温度的全过程的平均冷却速率。事实上,引用过程平均值掩盖了冷却速率恶化的瑕疵。只有深冷系统在整个冻干周期的任何温度区域内可以保证冷却速率不低于1℃/min。

该图同时表明,液氮系统可以将搁板入口的冷媒温度降到-55~-70℃的设定值,并且较设定温度为-50℃的机械制冷系统快1~2h。如果冻干过程可以快冷,这就意味着缩短了冻干周期,从而提高了生产率。敏感性产品的制造,如疫苗等,快冷可以使产品的活性更好。此外,液氮(氮气)制冷系统很容易可以提供更低的所需温度。其最低操作温度受制于冷媒的属性,而非制冷系统本身。

总之,液氮制冷系统提供了一个更宽泛的操作平台,还可以增加操作弹性和生产效能。它们不会遭遇像机械制冷系统的基本热动力学的限制,如效率、降温速率的恶化,或者受限的操作温度等。

液氮制冷运行更加自如

冻干有着特别的要求,其过程的制冷负荷一直在发生变化。冻干机有两个冷却回路:一个是用于前箱搁板,另一个用于后箱冷凝器。搁板冷却回路需要高峰值制冷功率在相对短的时间(2~3h)将冻干机及其物料冷却下来并且将之全部冻住。前箱搁板回路上的产品在冻干前期有峰值制冷要求,随后将进行比较长的维持控温阶段(1~3天),而同时后箱冷凝器回路则需要一种明显低的制冷功率来运行,但温度要求更低。这时工作的主要目的是将一次干燥和二次干燥过程中物料中升华和解析出来的气态溶剂凝华成冰。对应于冷凝器回路通常需要较低的制冷功率,较搁板初期的冷却和冻结所需要的功率有着数量级的差别。

这种在-40~-80℃内高度变化的制冷要求,只有液氮制冷才是其最佳选择。在这样的温度区域内,液氮(氮气)系统具有更强的灵活性、更高效的降负荷能力。机械制冷系统比较适合那些比较稳定的需求。因为压缩机不适合那些短期峰值负荷,随后是持续的超低温、低负荷的运行。这个情形下,压缩机运行效率极低,因为要用较大的功率来满足极小的冷却要求。在设计上必须满足短期峰值负荷需求,而在大部分冻干周期内却以次优效能的方式来运行。而深冷低温系统,却可以很容易满足冻干的易变的制冷要求。和机械式制冷系统不同,液氮冻干在全部冻干过程中满足低温系统的热效率方面只需稍作控制就可以实现了。

冷媒的热物理性质影响巨大

所有冻干制冷系统都有HTF(冷媒)回路这个特征,从制冷观点来看,这是一个被动部件。HTF回路包含流体、管道和带控制的泵系统。与制冷系统的主要差异是:1)主动部件是用来驱动系统的;2)是必要的辅助系统。主动性的制冷系统先冷却低温HTF,然后HTF再去制冷搁板。典型情况下,一个单独的主动性环路需要通过制冷剂的直接膨胀来冷却冷凝器,一些先进的设计除外。

在冻干机内流动的HTF的热物理属性对于装备的性能影响巨大,多数属性取决于温度,譬如,随着温度下降HTF的粘度会急剧增加,然后接近流点后就被冻住。尽管高速循环泵可以确保HTF在搁板入口和出口的温差降低,但同时也将产生大量摩擦热。因此,选择合适的HTF是务必加以重视的。

机械制冷系统

在机械系统中,大功率电驱动的压缩机提供了主动型冷却。总地来说,能满足必要的超低温度所需要的机械系统复杂性会大增,而且灵活性就更低。他们主要包含多级或多种制冷剂串联而起的压缩系统。这种复杂的制冷成套设备包含有多个压缩机、热交换器、膨胀装置、蒸发器及庞大的控制器。还必须配置必要的辅助设施,如冷却水循环系统,油润滑系统,以及额外的电力设施(包括额外输送和备份系统)来支持压缩机所需要的超大功率的驱动。旋转的压缩装备可以是螺杆式也可以是往复式,但昂贵的螺杆式压缩机由于稳定性好的原因而成为主流趋势。通过适宜地选择制冷剂方可确保相应的制冷功率,诸如R-23、R-404a、R-507以及R-508b(一种R-23和R-116的共沸混合物)。制冷剂首先被气压缩,然后冷凝、绝热膨胀、最后在热交换器里通过蒸发来冷却HTF,随后就直接在冷凝器里将产品气化出来的溶剂冻结成冰。这些制冷剂通常是氢氟碳单组分或多组分混合物,这些东西常常是有毒性的或易燃的。

深冷制冷系统

深冷冷却系统就是在一个特别设计的低温换热器里从液氮中获取冷量,必要的辅助设施包括1个液氮储罐,一系列低温阀门,以及连接液氮储罐到低温阀组的管路。所有这些部件被高度绝缘保温以尽可能地避免冷损,如可以采用真空夹套保温或超绝缘材料包裹等。低温液氮(氮气)在一个内部冷却回路里冷却HTF,通常二级液氮(氮气)冷却回路通过直接膨胀的方式在盘式或板式冷凝器里来冷却冷凝器。一种更为新颖的低温制冷系统已经获得应用,该系统是一种非冻结式低温换热器,它可以同时采用两个HTF环路来冷却不同温度要求的前箱搁板和后箱冷凝器。

小结

随着注射药物和生物制剂的需求不断扩大,更多厂商会选用冻干工艺来保护和稳定那些敏感性强的药品和生物制品。冻干机的性能对于最终制品的活性、稳定性、质量及产品保质期至关重要。由于产品越来越复杂,深冷液氮制冷比机械制冷更受青睐,因为深冷液氮机组既具有固有的稳定性,又能对于冷却过程更精准、灵活地满足搁板、冷凝器超低的温度要求。这方面内容将在本文的第二部分内得到进一步探讨。这样便可以更好地保证得到产品具有更加稳定及优良的品质。

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