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走向制药装备强国之路

[中国制药装备行业15年发展回顾]

作者:郭维图 文章来源:中国制药行业协会专家委员会  点击数:3404  发布时间:2013-05-31
回顾63年来我国制药工业及其发展历程,直到改革开放初期,落后的生产方式尚未根本改观.

回顾63年来我国制药工业及其发展历程,直到改革开放初期,落后的生产方式尚未根本改观。1984年颁布新中国的第一部药品管理法;1988年中国卫生部正式颁布第一部GMP将中国的药品生产质量管理纳入正常轨道;1991年中国制药装备行业协会成立,制药装备正式形成行业;1998年中国卫生部颁布第二次修改的GMP,将药品的生产质量管理纳入法制化轨道;2010年国家食品药品监督管理局颁布新版GMP,进一步缩小了与国际先进水平的差距。

民族的振兴、民众的富裕离不开国家的工业化,而任何商品能满足人民的需求,其前提必须实现生产的产业化,而产业化需要由装备的现代化来实现。如果没有符合工艺要求的装备去生产,任何科研成果也是纸上谈兵。装备水平的高低是衡量一个国家科技力量强弱的标志。制药装备是药品的生产设备,它的发展水平体现着药品的质量,体现出国家的健康水准,表现出以人为本的执行力度,表现出对科学发展观的理解深度。

改革开放前后药品生产及装备概况

装备是实现工艺要求的手段,是任何行业发展的基础,是任何科研成果实现产业化、商品化、社会化的桥梁,装备水平与生产工艺技术息息相关,制药装备也不例外。制药装备包括原料药生产设备和制剂机械,新中国成立时药品生产只能加工消治龙等最简单的西药制剂产品,化学原料药基本上是空白。中药只有丸、散、膏、丹、汤,生产是前店后坊的形式。此时的中国,基本药物的生产尚未形成规模,更谈不上工业化。1998年3月中国人大常委会通过成立国家医药局,医药管理从化工部分离,单独成立国家医药局,制药机械成为医药工业中的一个门类,制药机械最初只有辽阳和宝鸡药机厂、华北药用玻璃厂等国营企业。原料药设备主要靠化机厂供应;制剂机械除少数粉针分装机购自英国外基本上由制剂厂机修车间自己加工,但当时,制药装备尚未形成自己的行业。

原料药装备

化工设备不外乎罐、塔、热交换器等,由于政策原因,当时很多设备从前苏联引进,就是国内制造的设备也是按苏联图纸加工或仿制,对此,与现在同等规模或相同热量交换的设备相比较,设备体积至少增加1/3,其原因可能因材质、选用系数、参数或计算方法及结构形式上的差异。当时的原料药设备材质除铸铁、碳钢、铝、铜、铅、搪玻璃和不多牌号的不锈钢及钢衬胶、衬塑与硬PVC设备。众所周知,化学合成药品生产过程一般较复杂,操作条件(如温度、压力、搅拌形式及转速、物料配比等)都不尽相同,而且其原料都是三酸两碱及有机溶媒,对设备腐蚀极为突出,其生产过程排放大量未经处理的尾气、废液对环境的污染非常严重,当时由于技术素质较低,缺少综合利用和环保意识,所以,大量的所谓“废弃物”未能回收利用直接排入大气、江河。这不仅浪费宝贵的原材料,而且造成对周围环境的严重污染。此外,由于当时受到技术水平所限,国内耐腐蚀材料品种有限,因而对传热、传质带来不利影响,导致能耗高、物耗大。生产过程的自动控制水平较低也是原因之一。合成药物生产设备按操作方式可分两大类:间歇式和连续式,间歇式以罐式为主,用来进行化学反应的装置称反应器,参与反应的物料一次投入,反应结束产物又一次卸出的反应器称为间歇式反应器。它的另一特点是所有阶段均在一台设备的不同时间完成。因此,反应物的组成及性质随时间而改变。反应物的物态决定反应器的结构形式,对于液-液或固-液接触的反应,需尽可能扩大相接触面积,因此需要合适的搅拌结构和转速。过去,企业对化工单元操作的研究较少,造成反应不完全,导致收率较低,物耗、能耗居高不下。

微生物合成与半合成装备,目前大多数抗菌素是利用某些微生物进行纯种发酵,并将其具有拮抗作用的代谢物加以提取和精制而制得,故其生产包括发酵和提取两部分,前者主要是微生物的扩大培养和使之分泌抗菌素,它涉及培养基灭菌、空气过滤除菌、发酵过程中的汽液接触和质量传递等生化工程的单元操作及其设备;后者则包括固液分离、液液萃取和分离、离子交换、固体干燥等化工单元操作及设备。过去,抗菌素产品品种少,发酵单位低,染菌率高,原材料消耗大,主要因工艺技术、装备落后造成。

中药设备,中药剂型绝大多数仍然是丸、散、膏、丹、酊,外观依然是粗、大、黑。和坨手工揉、蜜丸手中搓或模具压制,西制中药的片剂、硬胶囊无论片重或装量都比西药同剂型大得多、服量多,提取-浓缩-纯化-收膏-干燥,浸膏干燥较少,即使干燥也是采用蒸汽干燥箱,多数制成蜜或水丸,或只能大锅熬的浸膏与经粉碎药材粉末在槽式混合再用摇摆颗粒剂制粒,有效成分含量低,由此制成的药片或胶囊,片重及装量高达1g,且药片尚谈不上包衣。改革开放以后提取工序开始采用多功能提取罐,但初期材质多数是碳钢。但植物中有多数成分忌铁,因而导致产品质量下降,丸剂的疗效降低。从第一部GMP颁布以后,规章制度开始建立,至1998年逐步走向完善并明确要求,接触植物药品的设备材质必须采用不锈钢,不锈钢的多功能提取罐、单效、双效真空浓缩器、有些产品开始利用醇沉或水沉进行纯化,浸膏制备采用球形浓缩器,干燥则采用真空干燥箱;药材粉碎要求达到80目,甚至有些品种要求细度达到120目。因此,片重由1g降至0.5g,胶囊从0号改为2号,就是这样的产品在国际上仍然没有竞争力,长期以来,中药出口依然以药材为主。

制剂设备

固体制剂设备,粉碎细度一般在80目,对热敏性物料粉碎因低温难而做不到。混合制粒用槽式混合加摇摆颗粒机制粒,干燥是热风循环干燥厢,总混大多使用V型或桶状混合机,最好的压片机为无保护罩的33冲压片机,包衣机是荸荠式,而数片包装采用手持定数凹孔板加漏斗或旋转定数孔板数片机,包装容器基本上是各种规格不成标准的玻璃瓶,洗瓶大多手工方式,洗瓶机为双头毛刷手工洗涤,瓶洗后采用烘厢干燥。

水针生产设备,安瓿割圆-满水-蒸煮-甩水再用脚踩式水气交替3次冲洗完成精洗,然后经热风循环干燥箱或简易型红外线走链干燥箱干燥后自然冷却后用两针型自然熔封的灌封机灌装,随后用单扉蒸汽灭菌柜进行灭菌、色水试漏再经手工擦瓶擦拭后灯下目检,合格的产品再经橡皮章印字落盒包装完成整个生产过程。

大输液设备基本上是玻璃瓶包装。玻璃瓶输液,初始是手工洗瓶、漏斗灌装、人工落膜加塞拍塞、单头轧盖机轧盖,单扉蒸汽灭菌柜进行灭菌然后放其冷却或自来水喷淋冷却,灯下目检后贴签包装。1985年前后上海医药设计院设计由重庆及中南药机厂制造第一条由转盘式理瓶机、滚筒式粗精机、旋转漏斗式灌装机和旋转式单刀轧盖机等单机由传送带连接组成的国内第一条大输液生产线,此时,落塞机尚不成熟。灭菌采用的存在严重安全隐患的单扉蒸汽灭菌柜,灯检都是目检,贴签多数均为手工。所用蒸馏水系由电渗析制得的离子水经镀锡的塔式蒸馏水机制备。

注射粉针生产装备,西林瓶由理瓶机立式毛刷洗瓶机再经电热烘箱或简易型红外线走链干燥箱干燥,经由从英国购进的螺杆式或气流式分装机和落塞轧盖机组成简易生产线。无论是大输液瓶或粉针西林瓶配套的胶塞都是搪玻璃罐稀盐酸浸煮再用蒸馏水漂洗,此时不论是粉针、水针或大输液生产线均没有设置百级层流保护。用于注射剂的工艺水,由电渗析或阴阳离子交换制备后再经单塔式蒸馏水机制备。药液精滤大多采用易脱微粒沙棒。

“入世”带来机遇和挑战

自1988年2月开始至2001年11月11日,中国“入世”谈判终于画上圆满的句号,我国医药行业大规模的GMP认证也正是发生在2001年12月11日正式加入WTO之时。“入世”后,既有喜悦也有担忧,喜者认为从此中国可融入世界,产品可以名正言顺地进入国际市场;忧者则认为我们的产品质量差、档次低没有竞争力,国内市场将被西方强国占领,企业的日子将更加艰难。

从20世纪90年代初,我国医药行业开始引进西方先进的制药装备。在原料药设备方面,国外设备的引进解决了发酵单位低下和频繁染菌、菌种变异以及热敏性成分分解问题,既提高发酵单位和产品产量又提高质量,有效降低产品成本。在制剂设备方面,这些生产线在同样的空间、面积下,生产能力是当时国产设备的数倍,而且防止生产过程中产生新的机械与微生物微粒污染,产品产量、质量大幅度提高,生产成本大幅度降低,为以后此类产品进入国际市场打下坚实的基础。

在引进、消化、吸收的基础上,中国制药装备推出国产型号仿制装备。但“入世”后受到“知识产权公约”的约束,必须走自我创新的道路。这10年中国制药装备,经历过闭门造车-学习仿制-自主创新的过程,操作方式由手工操作-半机械化机械化-单机自动-程控化的组线联动线。

现在中国的制药装备工业与15年前不可同日而语,不论是产值、产量、规模、品种还是科技含量,都有很大增长和提高。1978年之前,中国生产制药装备的厂家还不足10家,即使到了1985年,此类企业还不到30家,且均为不规范企业,只能生产国际上20世纪50年代水平约300个品种规格的产品。而到了“八五”末期,中国已可生产原料药机械与设备、制剂设备等八大类1100多个品种规格的制药装备,部分产品具有国际先进水平。据行业协会不完全统计,2012年,中国制药装备行业的企业数量已达800余家,年产值约为150亿元,至此,中国已是名副其实的制药装备生产大国。但中国制药装备产品创新能力不强,行业整体生产工艺水平不高。中国生产制药装备产品的品种规格超过了3000种,产品除满足国内药厂及保健品厂的需求外,还远销60多个国家和地区。

国家政策护航,国际交流促进医药工业发展。现在,我国已经成为原料药的第一生产大国,制剂产品在国际市场中的占有额的比例也在逐年增加,无疑,也带动制药装备行业的发展、壮大。现在,在确保产品产量、质量的同时,应该满足节能、环保和降耗的要求,从药品生产质量上应该满足装量准确、无污染物存在的GMP要求,因此要求用于原料药的装备材料应该耐腐蚀、除满足生产安全外,要改善环境和劳动条件,尽可能实现智能化、自动化操作;用于制剂的单体设备,GMP要求结构简单、表面光洁、可密闭、易洗易消、防止微粒污染和一定水平的自动控制系统相配套,为生产的联动化创造条件,制剂的生产装备尽可能组成带有自动化水平的生产联动线,减少操作人员、避免操作失误和人员运动带来的机械、微生物微粒污染,提高程控、密闭程度,尤其注射剂灌装设备需要组成联动线,需要有相应级别的层流空气保护和全封闭性能,避免产生污染和交叉污染的风险。任何联动化的实现都是建立在单机科技含量提高的基础上,相互关联设备的生产能力必须完全平衡并确保运行同步。目前,国内生产的注射剂产品的生产联动线已经全面实现智能化操作、自动化控制、密闭化运行、层流化保护。使操作人员大大减少,人为污染、差错、装量误差可以避免,产品质量显著提高。由于联动化的实现,使设备之间的连接更加紧凑生产,生产空间得到压缩,有利于洁净区能源费用的降低。

过去,中国的药机产品大多是单机,现在,可以按不同剂型要求组成生产联动线;尤其以注射剂装备的联动线更为突出,固体制剂就不如注射剂设备较易成线,如果要完全成线,需要克服固态物料的输送,同时必须考虑每台设备的单位时间生产能力的平衡,固体制剂目前仅包装实现联动化生产。但其他工序也在考虑机械输送,减少人员直接接触,以尽量避免人为污染。例如,固体制剂生产中由快速混合湿法制粒机与负压沸腾床、多维混合器、封闭式高速压片机、全自动薄膜包衣机或密闭式高速胶囊充填机、铝塑或铝铝包装机或者塑料瓶包装机组(数片、装瓶、填纸及干燥剂、感应封口、旋盖、贴签、装盒),中间的物料输送可以是负压软管或升降斗进行连接组成生产线。粉末粉碎细度可达到纳米级,对于热敏性物料可以低温或超低温粉碎,这对提高肌体对药物的吸收,增加体内的血药浓度,提高药物的疗效有积极的意义。15年来,制药装备不论是原料药设备或各类制剂装备涌现大批新装备不胜枚举,下面连接部分国内消化、吸收和创新的落实GMP质量要求可与国际接轨的新装备,供业者参考。

原料药装备

近十几年来原料药装备在防腐、节能、环保取得很大的进展,由于原料药种类、品种繁多所涉及的设备多种多样,限于文章篇幅难以面面俱到,本文仅就与制剂质量密切相关的成品质量控制的相关设备举部分产品作一介绍。

“三合一”干燥器

三合一生产系统实现生产系统流程全密闭,能完全避免生产过程中溶剂对操作环境空气的污染,同时能减少因与毒性物质接触而导致操作人员中毒事故的发生。药品收率高,溶媒回收完全,避免因物料遗漏、遗留和溶剂挥发而引起的浪费。自动化程度高,且容易掌握,可以完成物料的彻底清洗。过滤、洗涤、干燥、运输、称量、分装能在同一套系统中完成,各阶段的衔接非常自然流畅,空间也得到了最大利用。此多功能过滤干燥设备可密闭运行,并且装配有粉尘捕集器,完全收集干燥后产生的粉尘,能满足高洁净度的生产操作要求。全密闭三合一生产系统尤其适用于无菌级医药产品的生产。

喷雾干燥机

喷雾干燥的优点是干燥过程非常迅速、可直接干燥成粉末、易改变干燥条件,调整产品质量标准,保证了生产中的洁净条件,避免粉尘在车间内飞扬,提高产品纯度、生产效率高,操作人员少、生产能力大,产品质量高,每小时喷雾量可达几百吨,可在较大范围内改变操作条件以控制产品的质量指标,如粒度分布、湿含量、 生物活性、溶解性、色、香、味等。但设备也有一些缺点,如构造复杂,占地面积大,一次投资大,雾化器、粉末回收装置价格较高,需要空气量多,增加鼓风机电能消耗与回收装置的容量,热消耗大。

双锥回旋真空干燥器

SZG双锥回转真空干燥机是集混合、干燥于一体的新型干燥机。内部结构简单,清扫容易,物料能全部排出,操作简便。能降低劳动强度,改善工作环境。同时因容器本身回转时物料亦转动,但器壁上不积料,故传热系数高,干燥速率大,不仅节约能源,而且物料干燥均匀充分,质量好。可广泛应用于制药、化工、食品、染料等行业的干燥。尤其适用于不能接受高温的热敏性物料,需回收溶剂和有毒气体的物料,易氧化、有危险的物料,对结晶状有要求的物料,要求残留挥发物含量极低的物料。

真空冷冻干燥

冷冻干燥与其他干燥方法相比,具有一些优点:药液在冻干前分装,分装方便、准确、可实现连续化;处理条件温和,在低温低压下干燥,有利于热敏物质保持活性,可避免高温高压下的分解变性,以实现蛋白质不会变性;含水量低,冻干产品含水量一般在1%~3%,同时在真空,甚至可在通N2保护情况下干燥和保存,产品不易被氧化,有利于长途运输和长期保存;产品外观优良,为多孔疏松结构且颜色基本不变,复水性好,冻干药品能迅速吸水还原成冻干前状态;冻干设备封闭操作,安装环境洁净度高,减少杂菌和微粒的污染,干燥中和封装后的缺氧可起到灭菌和抑制某些细菌活力的作用。

冷冻干燥技术于1813年由英国人发明,在第二次世界大战中由于对血液制品的大量需求,冷冻干燥技术得到了迅速发展,进入了工业应用阶段。50年代冻干食品系统的大规模发展,促进了冻干技术和设备的进步,但由于高难度、高投入、高能耗和制造设备的落后,经历了几十年的起伏和徘徊。近20多年来,随着人们生活水平提高,对食品的品质、营养、天然无公害的观念转变,推动了冻干技术的发展,生产过程从间歇式到连续式,设备从0.1m2到上千m2形成系列。

全球第一台食物真空冷冻干燥设备于1943年在丹麦问世。经由半个多世纪的发展,现在产业发达国家都具备自主研制食物冻干机的能力。丹麦Atlas公司和日本共和真空株式会社,是全球最具影响力的食物冻干设备出产企业。丹麦是冻干设备出口量最多的国家,美国是冻干设备拥有量最多的国家。

我国真空冷冻干燥技术的发展仅有50余年的历史。早期的冻干设备以仿制20世纪70年代国外产品为主,其冻干面积通常不超过20m2、操作方式皆为间歇式、能耗较高、自动化程度较低。进入20世纪90年代,北京、上海、广州先后一些企业开始仿制,上海东富龙异军突起,目前,在冻干系统领域拥有国内领先的研发、设计能力,目前已拥有48项专利技术、6项高新技术成果转化和6项软件著作权,已申请的专利技术有32项。通过了德国TüV公司ISO 9001国际质量体系认证、欧盟CE认证及美国FDA要求的21CFR PART 11认证,在医药、食品等行业广泛应用。产品已出口至美国、加拿大、印度、俄罗斯等20多个国家与地区。

制剂设备

制剂装备十几年来有了很快发展,无论从剂型种类的设备或机型或者加工的精度、控制水平都有很大进步,下面就相关剂型的部分设备作一简要介绍。

固体制剂装备

固体制剂单机近十几年来有快的进步,如混合制粒机,以快速混合制粒机取代过去的槽式混合机、摇摆颗粒剂,不但简化了工序,也减少人为污染的风险,缩短操作时间。HLSG型湿法混合制粒机是另一种先进设备,它可一次完成混合加湿、制粒等工序,具有高效、优质、低耗、全封闭无污染、混合制粒器为上小下大的锥形桶以及大、小搅拌桨保证了物料的充分翻腾,加上切碎刀的高速旋转使物料在充分混合的情况下切割成均匀又细致的颗粒状。制成的颗粒可压性确保压片质量。粘合剂用量比传统工艺可节约15%~25%。经二道净化的压缩空气既干燥、卫生、消除对物料的污染。

HL料斗式混合机广泛应用于制药工业,该机可配400~1400L多种规格料斗进行混料作业,适用于中型制药企业,单机对多个品种不同批量的药物按工艺要求进行混合,实现一机多用。液压夹紧,机械驱动,电脑控制,操作简便,工艺参数调整方便。其控制系统灵敏、整机结构紧凑、运转稳定可靠。单机可配400L、600L、800L、1000L、1200L、1400L多种规格的料斗,提高了混合机的使用效率,避免了物料交叉污染。混合均匀度达99%以上、体积装料系数达0.80,桶体内外光洁、无死角。每批次药物混合使用后,空料斗运往专门的清洗间清洗,保持工作间的洁净环境,完全符合GMP要求。

GZPK系列产品适用于高产量产品。其特点为高速、双出片、高产量,超大触摸操作屏、计算机实时全自动控制,片厚调整与充填量计量均采用国际著名品牌的控制系统和测量装置,位置精度高。

BGW-C系列高效无孔包衣机是中西药、片剂、丸剂、微丸、小丸、水丸、滴丸、颗粒制丸等包制糖衣、有机薄膜衣、水溶薄膜衣和缓、控释包衣的一种高效、节能、安全、洁净、电脑控制、符合GMP要求的机电一体化设备。目前浙江小伦和浙江凯迪的包衣机产品畅销国内外。

NJP-2000B/C/D/E、1500B/C/D/E全自动硬胶囊充填机是一种间歇式运作,孔盘式充填的全自动硬胶囊充填生产能力90000~120000粒/h的设备。该机结合中药的特性和GMP的要求进行了优化设计,具有结构紧凑、机型小、噪音低、充填剂量准确、功能齐全、运行平稳等点,能同时完成播囊、分囊、充填、剔废、锁紧、成品出料、模块清洗等动作,还具备了便于清洗充填部位的提升机构,能满足企业大批量生产的需要,大大地节约了财力,人力的投入。

片剂、胶囊计数装瓶包装生产线具有自动理瓶、计量灌装、塞纸(可选配塞干燥剂或药棉)、旋盖(可选配压盖机)、铝箔封口、贴标、打码及装盒等功能。设备具有先进的在线检测功能,能自动检测倒瓶、缺药、缺纸、旋盖不紧、无铝箔、漏贴标、漏打码等瑕疵并具有报警及剔废功能。

注射剂装备

10年前国内已从仿制走向创新开发了符合国情的成套生产线及单元设备,已能为制药厂提供符合GMP规范生产要求的无菌粉针分装、大输液灌装、安瓿洗烘灌封等联动生产线。例如哈尔滨飞机(民品)公司的粉针分装线、上海新旭发公司的粉针分装线及冻干粉针灌装线。新旭发的西林瓶联动线,抗生素瓶洗、烘、灌、加塞全自动生产联动线完全按照GMP标准专为抗生素瓶生产设计的高质量,高产量的联动线。

大容量注射剂(大输液)国内由湖南千山、楚天先后推出玻璃瓶洗灌封联动机组并与升降台相结合,便于不同洁净级别生产区的划分与控制。山东新华、江苏华菱、樱花、神农等先后提出快速冷却、回转式(淋浴式)灭菌柜及自动灯检机、贴签机组成全自动生产线。BSY系列高速玻璃瓶大输液生产自动线,BSY系列高速玻璃瓶大输液生产自动线,由超声波粗洗瓶机、精洗瓶机、灌装加塞机、轧盖机、全自动上瓶机、卸瓶机、灯检机、贴签机、热收缩腊包装机、封箱机等部分组成,能自动完成理瓶、输瓶、瓶内外表面粗洗、精洗、灌装、压塞、上盖、轧盖、上瓶、卸瓶、灯检、贴标、包装等工序。

国产膜分离技术设备已广泛应用于制药工艺用水、药液除菌除热源及中药提取液纯化、浓缩,多效蒸馏水已经普及。这些新设备开发首先是建立在加工设备的材质国内已可自产的基础上,近10年来由于冶金技术的进步,不锈钢牌号增加,尤其解决纯钛板、衬钛板、SUS316L等关键材料及其他非金属耐腐蚀材料、引入高精度加工机床(如数控机床、加工中心)提高加工精度和程控、传感自动化技术,使操作技术全面实现自动化。

国产制药装备如何发展壮大

生产企业对制药设备需求的变化

入世10年来,制药装备由单机走向连线,由间歇走向连续,由手动走向自动、程控,从开放式走向密闭式同时配套相应洁净等级的层流保护装置,这不仅仅减少操作人员,减轻劳动强度,更重要的是保证了生产环境洁净等级的稳定,药品质量有了可靠的保障。

10年中,药品生产企业对制药设备的需求有很大的变化,在药厂“取证”期间,一些经济实力与技术力量较弱的小型企业,对设备档次要求不高,只要价格便宜,GMP认证能勉强通过就行,因此,此类设备市场需求量较大;而对于经济实力和技术实力较雄厚的企业,他们选择引进或国内仿制产品,借此提高药品的质量档次。目前,随着2010版GMP认证工作的开展,医药行业又进入兼并、重组新时期,时过境迁,选择进口或国内仿制产品的企业,都从产品的产量、质量提高中都尝到甜头,体会到采用性价比高设备的重要性。药机企业也意识到再停留在低档次低水平的老产品,市场将会萎缩、企业将会倒闭,只有提高产品技术附加值才是企业出路。现在医药企业正在向产品的自动化、程序化、机电仪一体化、连续化、规模化的方向发展。医药企业再也不是追求低档次、低水平、低价格的设备采购者,他们已经懂得性价比的含义,已经懂得设备的加工精度、自动化程控化程度、设备的密闭性能关系到产品质量,已经懂得将设备所创造的经济效益放在首位。

正视差距 继续提高整体水平

虽然中国现在是制药装备大国,但离强国还有相当大的距离,虽然企业多达800余家,但多数属设施简陋技术薄弱的小型企业,产品重复、技术含量低、附加值低。与国外相比,中国的药机企业小而分散,这种状况改变缓慢。

虽然我国有许多药物生产线可以自己生产,加工能力也有大幅提高,但还有许多关键部件需要进口,许多推出新设备的样本中经常出现“某某主要元件为西方某某国家进口”等等。虽然装备水平这15年来有较大的进步,但这种情况仍说明我国装备的自我配套能力与制药装备强国还有相当差距,机电仪一体化的能力较弱。

许多国营药机企业由于机制关系影响发展,GMP认证后走向重组改制,而一些民营企业由于经营有方则逐渐壮大。尽管形成了一批大企业,但自我配套能力仍然较弱,不少关键部件、元件仍需进口,笔者期待在吸收国外先进技术的同时能提高自我配套能力。希望以此类企业为龙头,兼并或合作其他小型企业,提高他们的技术装备水平。

但与此同时,还应看到,从设备的外观到内部机构,再到整体组装,我国产品与国外品牌相比仍然有一定差距。而在控制操作手段上,机电仪一体化、联动化、程控化程度较低,有些主要传感控制元件还需进口,自我配套能力较低。

造成差距有诸多原因。首先,从行业结构上,国外企业大而集中,我国则小而分散;其次,国外企业分工明确,专业化强、自我配套能力强,我国许多企业则求大不求精,产品求多不求专,自我配套能力差;其三,国外企业资金集中,科研投入多,我国多数企业小,资金少而分散,缺少科研投入;其四,国外企业装备精良,有一套严格的规章制度和质量标准,我国多数小型企业装备简陋,加工精度低,规章制度、质量标准执行不严格;其五,国外企业员工技术文化素质高,我国多数小型企业,技术力量薄弱,员工文化程度较低,难以接受前沿科学技术。

对症下“药” 努力走上强国之路

我国是中西医并举的国家,是中药起源国,但由于工艺技术落后,日本、韩国以及一些西方国家,利用我国的药材资源,挖掘中药文库结合现代技术生产洋中药。正如16部委在国家中医药创新发展规划纲要指出:“中药工业生产工艺和工程化技术落后,生产效率和综合利用能力相对低下,缺乏标准化的专用制药工业装备”是主要原因。可是,在中药提取上研发的节能、减排、降耗提高质量的新技术成果难以在生产上应用,药品生产的主管部门以改变工艺必须重新做临床通通挡在应用的门外,装备部门研发的装备成为一堆废铁。中药厂希望应用新技术摆脱中药提取能耗、物耗、成本高的困扰,国家药监局的一些不合时宜的制度条文,严重影响新技术尤其是低碳技术的推广应用。

2007年前由于大批企业重复生产,低水平低档次的老产品,有的压价竞争、有的靠贿赂手段进行经营,但最后却尴尬离场。应该看到一些落后产品的生产企业,他们争能源、争物资、争运输、争市场,最后造成药品生产企业能耗高、污染大、质量差,以劣质设备低价竞争,扰乱市场。在市场机制的主宰下,并经过GMP认证的洗礼,2004年春有961家,至2007年春只剩下731家,减少24%。在这731家企业中生产有3000多个品种,老产品仍然占主导地位,产品结构上的问题仍然挥之不去,据2009年末统计,生产企业中有62家生产槽式混料机、63家生产摇摆颗粒机、29家生产荸荠式糖衣机、99家生产热风循环烘箱、64家生产三效蒸发器、88家相互仿制引进产品如二维、三维混合机、自动填充机28家、铝塑泡罩包装机机44家、电感应封口机21家、水针洗灌封联动机组45家、粉针洗灌封联动机组22家、口服液封联动机组65家。笔者经过认真调查研究,深入分析后认为,由于药厂还有中小型企业存在,对设备需求也非全都是成线、自动,对这类设备也还有一定需求量,对质量高、信用度好的企业,可要求进一步提高质量的同时,协助他们巩固市场;对有一定资金和技术底蕴的企业,引导他们联合,一方面指导他们开发新产品,另一方面调整产品结构,改变守住老产品不放的心态,帮助他们走出困境;对一些资本和技术力量较弱的企业,可帮他们去为大型骨干企业加工零部件,可以以兼并或合作的形式;而实在扶不起来的“阿斗”就难逃脱被淘汰的命运。

目前的世界已不是封闭的世界,截至2012年底,我国医药产业总资产16408亿元,同比增长18.4%。2012年完成产值18255亿元,同比增长21.7%。其中,化学药品原药3305亿元,同比增长16.6%;化学药品制剂5089亿元,增长24.7%;中药饮片1020亿元,增长26.4%;中成药4136亿元,增长21.3%;生物生化药品1853亿元,增长20.5%;医疗器械1573亿元,增长20.6%。同期,医药产业工业增加值增长14.5%,高出工业增速4.5个百分点。受欧美国家需求下降、部分国家进口标准提高等因素影响,医药产业进出口贸易增速回落较大,全年累计进出口额810亿美元,同比增长10.5%。其中,出口额476亿美元,同比增长6.9%;进口额334亿美元,增长15.9%。制药机械2012年,中国制药装备行业的企业数量已达800余家,年产值约为150亿元,出口20亿元左右,与12年前相比,已有很大进步,但在国际贸易市场中的比重仍然很低,说明与国际名牌、品牌相比依然有较大差距。业内人士指出,与生产大国地位不相匹配的是,中国还不是制药装备生产强国。产品创新能力不强,行业整体生产工艺水平不高,制药装备企业低价、低水平竞争影响到出口信誉等等,拖住了中国向制药装备强国前进的步伐。因此,如何从量的积累实现向质的转变,如何实现从制药装备大国向制药装备强国的跨越,是困扰产业进一步发展的难题,更是亟待破解的课题。

学习国外先进技术,但不是拿来都能用。要看是否适合国情,要看其他配套技术、设施能否满足,还要看此技术是否是专利保护期,会不会侵犯知识产权。所以,我们借鉴国外技术,首先学习、吸收、消化再加分析然后加以改进,应该立足于创新,这就是“洋为中用”,应在原有基础上上一个台阶,上升一个档次,借其为我创新的基础。

行业协会标委会在建立产品的行业标准费了不少心血,经过这10年的拼搏,涌现了许多新设备,随着新产品的增加,需要及时将产品技术、质量规范化,也便于同类产品的质量控制,避免出现过去一哄而上,无法可依的状态。完善标准审查制度,有利于产品的质量检查。此外,由于新GMP的出台,对制药机械的质量要求也提高一步,需要及时跟进。通过GMP认证,尤其是设备验证,建立产品信息反馈渠道,发现结构上那些不足可能会造成对药品污染的潜在危险,在节能环保方面存在什么问题,作为修改标准的依据。对推向市场的新设备,认真听取用户意见及时制定统一标准,规范行业管理。

现在,经医药行业GMP认证以后,医药企业领导层观念的改变,他们对新技术的追求是对药机行业的挑战。随着新规范的颁布、新药典标准的设施,新企业的创建、老企业的兼并、重组、新一轮的技术改造和设备更新,无疑也将给中国制药装备行业的发展带来新的机遇。

过去“认证”医药行业淘汰2000个企业,药机行业也淘汰了800多个企业,据国家药监局安监司透露,这次新规范实施保守估计可能淘汰500个药厂。未雨先稠,药机行业需要从产品质量抓起,尽早做好市场调查、分析,掌握市场动向。

总之入世10年来,对制药装备行业,机遇大于挑战,收获大于损失,10年来产品结构优化了,高科技含量高附加值的产品增加了,国内市场更加充实,国际市场已经打开,这就是改革开放给国家带来的新气象、新面貌。

图2 郭维图,福建泉州人,1937年10月出生,1963年7月毕业于华东化工学院(现华东理工大学)化学制药专业(五年制)。曾先后在太原制药厂、太原第二制药厂和山西医药规划设计院工作,教 授 级 高 级 工 程 师。1985年参加组建山西医药规划设计院,任工艺室主任(兼任中共山西医药规划设计院书记直到1997年10月退休),而后担任副总工程师、总工程师、副院长、代理院长等职,1996年由国家医药局任命国家制药机械专家评审委员会委员,同年收载入中国国家专家大词典2002年被国家药品评审中心聘请为评审专家。

50年制药从业生涯 精勤不倦攀顶峰

对话中国制药装备行业协会专家委员会专家郭维图先生。

PROCESS:在您从事制药行业的50多年里,您感受到的行业变化有哪些?可从市场环境,国家政策,专业技术人员,国外先进理念的引入等方面分享您的感受。

郭维图:自1958年入华东化工学院化学制药工程专业,我与医药结下了终生缘,20世纪50年代,我亲眼目睹我国缺医少药的困境,建国初期,医药落后,治病靠丸散膏丹汤及进口的少量西药,国内仅能加工消治龙等简单西药。1956年“对私改造”中药摆脱“前店后坊”始建厂,随后,苏联援建“四大药厂”先后投产,有了部分原料药,小型西药制剂厂开始兴建,60年代初建立了医药工业体系,当时的合成药及制剂的技术都来自苏联,生产最基本的剂型,如片剂、散剂、颗粒剂和硬胶囊剂、酊水、水针剂、大输液和粉针剂等。1953年以前药品仅531种,其中化学药215种。至2010年中国药典则分为三部,收录品种4567:其中一部(中药)2165种,二部(化学药、抗菌素等)2271种,三部(生物制品)131种,品种是53年的8.6倍。为完善质量监测标准2010年修订后的药典对附录再次修订和增加,附录达到413个,使监测工作有法可依。50多年来,国家为确保人民的用药安全1984年颁布第一部药品管理法后又进行了2001、2008年两次修订,中国药典自1953年颁布以来至2010年进行了7次修订,1985年正式颁布“GMP”以来至2010年先后3次修订,使药品的安全性保障得到进一步加强,对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升,现代生产和分析技术得到进一步扩大应用,药品标准内容更趋科学规范合理,奠定、夯实医药行业执法基础。我们是13亿人口的大国,医药发展应“以人为本”,这不仅要从提高质量、增加品种入手,而且应降低药价为民谋益及提高国际上的市场占有率。因此,应该清醒认识,我们与医药强国还有相当的距离,对医药工作者是任重道远,需要加强国际交流,把学习国外先进技术与不断创新相结合,使医药工业发展更上一层楼。

PROCESS:您一直从事医药工艺技术研究和设计工作,在您经历的GMP改造、工厂设计建造等项目中,曾经遇到过哪些挑战和困难?可否分享一个您印象最深刻的案例。

郭维图:我对“GMP”的学习较早,20世纪80年代初在承担太原二药厂的固体制剂车间和水针车间的设计中开始接触70年代世界卫生组织颁布的“GMP”,为了深化对“GMP”的理解,先后到北京、上海、武汉、广州有关药厂及上海医药设计院学习交流,受益匪浅。但承担的设计项目常受投资限制设计不尽理想,但因开始引入“GMP”的理念,尤其是洁净区的划分、生产流程的布局方式、人流物流进出清洁程序、设备管道的布置安装及技术阁层的运用等引起国内药厂同行的关注。此时还有幸参加中国医药工业公司1985年“GMP”试行版颁布前的学习与讨论,加深对“GMP”的认识,为在工程设计中落实卫生部“GMP”85年版打下较扎实的基础。20世纪80年代末至21世纪初,是中国强制执行“GMP”的时期,在这次“GMP”认证检查中,有1/3的医药生产企业被淘汰。因为当时我们的服务对象是中小企业,最大的困难是工程投资少,企业领导对实施“GMP”理解较肤浅,设备结构、加工精度、材料和控制技术落后及管理水平跟不上等困难。因此,首先抓住主要环节就是提高相关领导对“GMP”的认识,其次是提高装备的技术水平。投资要控制但钱要花在刀刃上,以达到“GMP”的基本目标,满足通过认证检查的需要。

例如泉州恒达药业公司当时是易地技术改造,投资仅2800万元,新建厂区面积28亩,按照规范要求厂区按功能划分,我们只能因地制宜,分成两大区:即生产区和管理、科研和生活区。将生产、仓储设计成井字形多层厂房综合功能区,综合厂房分三层,其中一层为半地下层,经过防水防潮处理作为仓储区,因为多数原材料、产品需要低温存放,半地下可降低日常的能耗。物流通过两部升降电梯输送到地面层,其前厅设有缓冲、暂存、隔离区,将制剂车间与中药前处理车间分隔开,位置则按厂区主导风向布局,上风侧为制剂车间,下风侧为中药前处理车间;厂前区为中间有天井的五层椭圆形大楼,前排为公司管理部门及质量控制中心、试验单位,后排则为倒班宿舍与职工食堂;生产生活两区呈L布局,两者之间是宽阔的前区花园与制剂车间前的喷水池,充分利用地形地貌进行绿化以达到空气清新环境优美的效果。

PROCESS:新版GMP改造已进行了一半的时间,年底将是无菌生产企业大限期,这是否酝酿着新一轮行业洗牌,您认为国内无菌及生物药品生产企业最薄弱的环节在哪里?企业要如何实现可持续发展?

郭维图:随着质量标准的提高和安全意识的增强,我国再次修订的“GMP”将无菌药品附录列为重中之重,并明确指出:“生物制品的制备方法是控制产品质量的关键。”同时又新增血液制品附录。众所周知,无菌药品绝大多数是经过肌肉或静脉注射进入患者的体内,一旦发生安全风险,将危及患者生命。因此,无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。为了确保无菌药品的安全性并与国际接轨,本次修订按照欧盟和WHO 标准进行了修改。我国过去的“GMP”还不完善,例如:洁净等级分区的标准、质量风险管理、对厂房和设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求的企业“设计确认”等等。实施“GMP”以最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。因此,企业要逐步修订内部的质量文件,特别是在变更控制、偏差控制等主体文件体系中,培养专业人员的风险管理意识,在审视变更、偏差、验证、工程设计等具体问题时,要从风险控制的角度来消除和降低风险。再次,要做好质量、设计和风险管理的融合,在改扩建厂房、生产线时,要避免设计缺陷对质量产生潜在的安全风险。

按照新“规范”的要求再次进行认证检查,优胜劣汰这是常理,此外,由于规模小导致成本难以降低,无疑,将会有些企业被淘汰出局是必然的。国内无菌及生物药品生产企业最薄弱的环节有主要有四个:生产过程控制、生产环境控制、生产质量过程管理及规模小而分散。生产过程如设备及包装容器的清洗消毒、药液的除菌灭菌、生产线(尤其是开口工序)密闭性及层流保护等;生产环境如洁净区的划分、洁净度的确定、高效过滤器的效能、背景空气的质量等;完善生产质量管理软件如规程的执行检查、严格质量标准检查程序等。此外,尾气、废液排放前的灭菌防污处理十分重要,要把环境安全放在重要位置上。企业应该以法规为纲,采用智能化、自动化、联动化具有节能、环保功能的闭合生产线,实现产品产量的规模化,谋求扩大生产规模、降低单位成本、提高产品质量以增加产品在国内外市场的竞争力。生物产品的发展方向应该是集约化、规模化以确保环境安全。

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