NIR探针在片剂生产控制中的应用


日期:2019/04/01

高产量无质量偏差是制药公司追求的目标——得到理想的压片效果,粉料需要具有良好的流动性、颗粒均匀(粒径尺寸在一个狭小的范围内)、具有适当的粘结性使得其可以附聚在一起但是又不会因为粘性太高而造成其粘附在金属表面。
 

常见的压片流程中有几个变量需要考虑:不同的原料或者在制粒和转运过程中的变化会影响最终混合物,出现例如混合物分层、物料分布不均匀,或者压片”掉盖”、断层,或者造成压片质量不达标。常见措施是监测药片的重量,厚度,硬度,脆性和API含量,并且保持每种指标最小程度变化以取得高质量的压片效果。除此之外,根据Quality by Design和PAT方式,采用在压片区域安装专用传感器,例如:NIR以取得原始物料、中间物料、最终产品的化学和物理性质的实时数据。这些区域对应压片机的进料和出片区域。
进料系统的控制用于管理混合物而不是已经成型的药片。对两个关键位置做重点分析:一个是在桨叶附近,搅拌桨本身可能会因自身旋转造成物料的密度或者物理特性的变化;另一个是在混合物进料系统管道。滑道内的NIR控制难点是药片机的高速生产,所以需要在设备上安装多个探头以取得对生产过程的100%控制。需要指出的是生产过程是不可逆的:如果发生了某些状况,批次已经生成。本案例研究的目的是以Prexima 300为例,在使用三种不同配方情况下,通过安装在进料框架上的microNIR探针PAT-U®,VIAVI,或通过安装在进料系统管道内的microNIR探针PAT-W®,VIAVI对可能出现的混合问题进行分析。

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材料与方法
测试在伊马固体制剂部的中产量压片机Prexima 300上进行。该设备经专门设计的密封和保护,确保压片机的加工区和机械区完全隔离。除此特点外,该设备还具有极佳的可接近性:外部防护门一旦开启,整个加工区域完全可以接触。机座仅在设备维修时才需接触。

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试使用三种制剂分别为:含量为1%、3%和5%的滑石(表1),全部与乳糖混合。
第二种配方是理想的配方,也是制药企业所预期并且已经深知的配方。其他的配方模拟与正确混料相比出现偏离的情况,例如:出现了分层或者物料分布不均匀的状况,如:滑石没有达到最佳分布的话,NIR探针能检测到浓度小于1%或大于5%。试验中,我们在料斗中依次装载了低浓度的1%滑石粉,3%滑石粉和较高浓度5%滑石粉制剂。测试过程中,会连续加入粉末以模拟实际生产过程中可能出现的差别。

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结果与结论
第一次测评中评估探针位置在标准through-the-window下的影响:传感器获取并记录数据,经预处理以获得平滑曲线(如图1,图2)。
对比这些图表后不难发现,through-the-window的应用情况下,进料架位置上的变化相比进料系统管道位置更为明显:特别是第二个图1 391 nm处,清楚地表明过程期间的滑石变化。为了便于解读数据,本案例重点研究进料系统管道处的探头位置:因为桨叶的速度可以改变粉末密度,从而影响NIR采集到的数据,而且如果混合物不以最佳状态流动并留在桨叶上,NIR可以检测到桨叶运动产生的空气或是一些空间。加工过程中,混料桨速度的变化会影响粉料密度:NIR可以检测出这种关键变化,这种变化不会影响最终药片的质量,只需要对计量腔室进行调节,而这项调节在伊马设备上是自动进行的。为了清楚知道混合物是如何随时间变化,以及其他显著变化便于让操作人员明确判断目前的情况会否导致压片质量不佳,移动模块标准偏差(MBSD)和移动模块平均值(MBM)可以用来帮助进行预判(图3,图4)。
图表中的三个不同区域对应三种不同的配方:在MBM图表中,可以选择保证质量的窗口。如果在此窗口(绿线区域)内工作,表示已选择最优空间,如果发生某些变化,所选范围之将出现点状,可能导致工程偏差。使用主成分分析算法,可以确认三种不同配方研究的存在以及监测中间阶段(图5中的红色环状)的可能性。过程会出现位移是由于料斗内混合物的持续流动,使前和后两种配方试验混合在一起。总而言之,本案例研究证明了NIR探针在伊马Prexima压片机中的适用性,并证明了实时监测粉末特性的可能性,以及监测制粒,混料或者转运处理可能出现的问题。