封闭技术发展呼吁固体药物生产的范式改变


日期:2018/11/14

增强专用性和生产更强效活性成份药物的发展趋势形成了对气密工艺流程的需求——政府法规变得越加严格,生产过程必须设计成一套封闭系统。至少在制药行业当中封闭并非新技术,封闭技术实际上是一种长期发展趋势。尽管如此,这一领域的专业经验的分布却并不均匀。

没数据-没市场。这条来自欧盟总部布鲁塞尔的判令正是引发过程工业许多公司高度关注的原因之一。关注点全都起源于欧盟的REACH(化学品注册、评估、授权和限制)指令。该指令要求年生产或进口量在1t以上的每一种物质进行先期注册。随着市场销售量增加,企业必须提交的数据量也随之增加。这点直接影响了毒理学试验成本的产生。

欧盟更倾向于寻找危险物质的替代品。在无法找到替代品时,工厂管理者必须证明自己能够安全处理高活性物质。通过查看统计数据可知,受这些政策影响的公司为数不少。全部NCE(新化学实体)当中超过50%都被认为是强效化合物(职业暴露限值OEL<10 µg/m3)。尽管存在这些发展因素,但保持流畅生产流程的有效答案就是封闭。

完全理解过程的需要

2004年,国际制药工程协会(ISPE)的封闭专家组就开始将封闭技术纳入议程当中,并在德国、瑞士和奥地利举办了培训课程和研讨会。13年后的今天,SKAN公司的封闭技术销售部门领导Richard Denk感觉这些努力才触及冰山之尖,仍有许多不确定性存在。“导致各个公司在封闭技术专业经验水平差异如此之大的原因之一,毫无疑问,在于划归极度危险级物质的新产品数量增加快于熟悉所涉事项的工程师和工厂运营者的数量增长。”

高活性物质数量多年来一直在增长,其结果是5级职业暴露等级(OEB)如今常被作为定义标准。OEB代表职业暴露等级,而等级分配基于物质的毒理药效。OEB 5指低于1 μg/m3的污染。如果放大到纽约帝国大厦的体积来看,整个大厦当中不能存在超过1/20茶匙的高活性物质。当然,这一要求不只有“一种解决方案”。换言之,存在一定数量的不同可能路径。

人和产品保护

困难基本上从命名和定义就开始出现了。OEB分级法如今已经得到广泛接受,但许多制药公司有着自己的标准,这些标准在一定程度上超过了OEB 5解决方案的要求。仅举一例,在Roche公司,OEB 5等同标准被称为3B。“近年来,制药业大规模生产已经从欧洲转移到亚洲。在工业化国家,企业已经被迫更集中于开发高价药物,例如肿瘤药物。”专门生产过程系统的Brinox Deutschl公司首席执行官Iris Barnstedt这样解释道。一些公司正视其为推动封闭解决方案市场发展的主要推动力。

而在工作中涉及这些高效产品导致企业有必要提升职业安全标准。事实证明,穿着全身防护服工作是一种简单但不经济的解决方案。穿着这种类型防护服工作的员工只能每次工作相对较短的周期,而这就提高了生产成本。而防护服只是保护了员工,却保护不了产品。特别是在制药行业,仅不多几克活性成份的市场价值有可能达到数百以至数千欧元之多。

制药设备制造商GEA的封闭技术专家David Johnson也强调了在研究最优封闭方案的过程中深入理解过程的需要。据Johnson所说,最重要的莫过于意识到,在确定所需要的设备和封闭性能等级时,仅测量产品的职业暴露限值(OEL)还不够。他解释道,“这是一种常见的错误概念,其结果是行业出现了规格制订过高的趋势。如果所选择的解决方案过于复杂,系统运行、清洁和维护将变得更加困难,而采购成本明显更高。证明某个给定方案‘足够好’虽然会有可能遇到不少问题但这也并不是不可能达成。如果将有必要采取封闭方案的原因以及产品都得到了充分的理解,并且对操作人员和设备都给予了正确的考虑,则有可能开发出更为前卫和更有效的解决方案。”

Bosch Packaging Technology公司的子公司Hüttlin的产品经理Fritz Martin Scholz也说道,“特别是制药业(例如癌症药物生产)近年来一直在推动着封闭系统需求的增长。对于那些在高成长地区拥有生产设施的公司,在决策采用当地设备或欧洲设备生产时,活性成份和销售市场都是重要的考虑因素。”Scholz确信“德国制造”的过程系统提供了前沿级质量。

“这些处于当今先进水平的系统提供了一些对封闭很重要的特色。”据Scholz表示,这些系统能够检测到产品流程当中的可能故障和中断,并且能够启动纠正措施而不需要人工干预。而经常正是某些细节造成了真正的问题。工厂管理者往往低估了问题的潜在严重程度,但又随后发现自己面临着意外状况。例如,清洗之后废水排放到哪里?然后还有一项关键决策需要做出:选择钢制系统还是一次性使用系统?诸如Hecht这样的公司正在推广采用一次性箔片的隔离器系统,但是“即抛型”技术并不是一些生产商的首选解决方案Hecht的重点仍放在不锈钢系统上。

封闭本身还不足够

工厂管理者必须清洗所有将会重用的部件。再一次地,又存在两种选择/思路:将所有部件拆下清洗,或者让系统能够在线清洗。换句话说,手工清洗或CIP(现场清洗)/SIP(现场消毒)系统。包装设备制造商Bausch Ströbel的设计工程团队领导人Andreas Bürckert解释了采用CIP/SIP系统的优点:由于操作在设备控制下执行,所以整个过程都可以得到验证。其结果是一致的清洗质量和定好的时序。而且所需要的工人手工干预量也较少,否则工人必须手工拆卸部件进行清洗。这样做的潜在危险较少,所需时间和精力也较少。

Bürckert表示说,“出于效率上的原因,越来越多地工厂管理者正在并行运行自己的生产系统。当在某一套系统上运行CIP/SIP程序时,生产将用另一套系统继续进行,这样就减少了转换时间。如果工厂管理者决定采用自动清洗,并不一定意味着这项技术需要部署到整个生产线。”他补充说,“CIP/SIP也可以成为混合型系统的组成部分,即有些设备清洗,而其它设备一次性使用。”

安装校验

无论解决方案设计多么精密,也没有任何技术系统能够提供100%的封闭。必须在调试之前采取适合的措施以遵守规定限值要求。ISPE的优良规范指南《制药设备颗粒物封闭性能评估》说明了用户如何测量空气浓度和表面污染以及如何与阈值比较。即使是被认为世界最好的封闭系统,也建议谨慎操作。

展望

需要强调的是,封闭主要针对接口实施,更准确地说,是在避免接口。在将产品从一个过程工序移送到另一个过程工序时,封闭中断将导致人员和产品处于污染风险之中。ISPE对此明显给予了严肃的考虑,例如在Pharma 2025计划当中就对未来发展提出了建议:重点在于将封闭集成到过程当中而不是适应过程而已。目前,在许多情况下,过程系统不能自行装料,而必须打开,这就造成了封闭中断。这方面需要采取崭新的解决方案。另一个关键问题是,在未来的高活性药物生产环境当中,人将发挥怎样的作用。