口服固体制剂连续化生产


作者:戚鉴铭 日期:2017/10/24 来源:PHT《制药业》

随着信息科技的发展,工业正在逐步走向智能化时代——正在对过剩产能以及有限的选择提出解决方案,目前药品生产大量过剩,但真正能够针对个体特点进行有效治疗的药物不多,本文通过对口服固体制剂连续化生产工艺优势的阐述以及工艺设备的实现,来为药品生产向智能化方向发展提出一个可行方案,以推进药品生产更高效、更经济、更灵活,为最终惠及患者(药价更低、单个药物或复方药物更有针对性,疗效更好)做出一点努力。

目前呈现在我们面前的是非常明显的智能化时代的到来,大数据的兴起正在推进工业向4.0时代前进,互联网的不断地发展也为此次工业革命做好了充分的准备,工业革命走向智能化将是一个不可逆转的大趋势,作为制药行业生产,只有顺应时代趋势才能更好地发展。

图1 微笑曲线

工业4.0在解决什么问题

让我们先看两个例子:第一个是在2015年总共生产了299亿件衣服,但只正常卖出了90亿件,209件亿件乏人问津,剩下低价出口,最后还是有60亿件库存卖不掉;第二个是苹果手机只有2种颜色,但我们有上亿消费者,只能在有限的颜色中挑选相对满意的颜色。因为没有查到药品的具体数据,所以无法列出具体的药品过剩到底有多少。但我们可以思考一下,现在药品的库存是多少?真正对症的药物有多少? 对症的复方药有多少?那么,是什么原因造成了现在的工业制造出现巨大的产能过剩和有限的选择?可以从产业链来进行分析。目前我们使用的工业2.0和3.0的制造业产业链为“6+1”,即产品设计、原料采购、仓储运输、订单处理、批发经营、终端零售加上制造,也是我们非常熟悉的微笑曲线如图1所示,可以看到,产品设计离终端客户非常远,设计出的产品符合客户要求就比较难。同时,在整个“6+1”产业链中,制造处于最低端,它的利润是整个链里最低的,平均大约为4%。最近,中国企业正在向上兼并,例如,中国的富士康以35亿美元收购日本夏普;海尔以54亿美元收购了通用电气旗下的白色家电;美的以4.7亿美元收购了东芝的白色家电部门,这样,富士康在兼并夏普后成为提供原料 (面板屏幕)的供应商,利润为34%。通用电气不但卖掉了白色家电部门,同时将盈利更高的金融部门也卖掉了。问题是,他们为什么放弃利润呢?回溯一下通用电气在2012年11月26日发表的白皮书(工业互联网),到2030年,工业互联网将产生15万亿美元的产值。原来这些跨国企业看清了趋势,在抢先占领商业蓝海。

那么,我们来看一下,工业4.0是怎么一回事,以下举例说明。

第一步,在大数据下的订单处理。根据2012年2月16日《纽约时报》报道,美国一家公司叫Target,它寄了优惠券给一个女孩,因为判断她怀孕了,她父亲非常生气,因为他女儿还没有结婚,一个月后发现这是个事实,Target利用大数据分析发现怀孕的妇女都会有不同的购买习惯。比如,怀孕3个月后,她一定购买无香料的洗发水和面霜;5个或6个月之后会购买补品,包括锌、镁、钙等。他们透过类似的搜索找到二十几种相关产品可以判断这个女人是否怀孕,一旦发现怀孕,马上会寄优惠券给她,因为是个新客户,她需要新的产品,更厉害的是,还发现这个女孩喜欢红色的,因为她经常买红色的衣服,而且买了很多Hello Kitty的玩具。

第二步,大数据将直接指导药品的研发、产品设计和制造。Target公司拿到上面这个数据后就可以下订单,到第二步,产品设计和制造,以德国巴斯夫为例,它是个化工工厂,目前已经完成了工业4.0的设备组装。Target公司的订单是,只要一瓶红色瓶子装的洗发水,没有香料的,而且外包装必须有Hello Kitty的标志,同时希望打上女孩子的地址,同时打上她的照片。以前2.0和3.0流水线,只能生产一种产品。巴斯夫4.0的生产线和以前不一样,一个空的红色瓶子出来,上面有射频识别标签,指挥原料不要放香料,只要放肥皂,然后沿着生产线走,盖上红色盖子,然后包装成Hello Kitty的外包装,打印好名字和照片,这就是产品设计与制造捆绑在一起了。

第三步,预测原料价格和库存情况;第四步,预测可能性生产。然后,利用大数据预测香料和肥皂的价格走势,同时预测库存情况,然后做出最优解决方案,最低成本进货。最后,进入终端零售,经过大数据分析出客户需求之后,没有广告问题和费用,同时可以计算出购买的可能性,达到70%的购买可能性时,就会进行生产,而且产品是最适合客户的产品。

在大数据推动下的工业4.0,最终实现了对产业链的优化,对比“6+1”产业链,提高利润60%,直接降低成本50%如图2所示。这为现在的药品生产指明了发展方向。

图2 大数据推动下的工业4.0

互联网发展带来的趋势成为必然

在凯文・凯利的新著作——《必然》中,对现在由互联网的发展而引发的12个必然趋势做了阐述,简要介绍如下。

第一个趋势是形成/成为(Becoming)。从层级化结构到网络化结构,这是一个变化趋势。正因为网络的存在,我们在沟通方面创造了更多的可能。这个结构非常有效,执行会非常迅速。在未来10到20年,这将改变公司的角色,如果公司还保留之前的层级结构,就无法适应时代的要求,不能在市场中存活。所有的产业都在向分散式结构靠拢,未来这个趋势会持续发展。

第二个趋势是认知(Cognitive)。未来,人工智能的时代即将来临,这个趋势也可以说是认知的趋势。人工智能将取代我们的工作,同时也为我们创造新的工作机会。对于任何需要生产力的工作,都会进行人工智能化。人工智能发挥的作用非常大,因为机器人的工作效率非常高,它们被设计出来就是为了完成高效率的工作。人工智能将可以被出售,像输电一样进行输送。

第三个趋势是互动(Interacting)。我们创造的物质将会和我们进行互动。其一,虚拟现实(Virtual Reality,简称VR),是利用电脑模拟产生一个三维空间的虚拟世界,向使用者提供关于视觉、听觉、触觉等感官的模拟,让使用者如同身临其境一般,可以及时、没有限制地观察三度空间内的事物)。其二,增强现实(Augmented Reality,简称AR),运用电脑技术,将虚拟的信息应用到真实世界,真实的环境和虚拟的物体实时地叠加到了同一个画面或空间同时存在,可以实现在一个空间里面见到虚拟的物品,甚至能见到一个虚拟的人,这些东西都能切切实实见到。其三,混合现实(Mix reality,简称MR),即包括增强现实和增强虚拟,指的是合并现实和虚拟世界而产生的新的可视化环境。

第四个趋势是使用(Accessing)。“使用”这个趋势过去就已经存在了,但未来会变得越来越重要。拥有物品的性质将转变为:不是拥有,而是使用这个物品。这些公司自己售卖产品,它们并不拥有自己售卖的产品。产品从客户来,消费者扮演生产者。这造成一个结果就是:使用权比所有权更加重要。

第五个趋势是分享(Sharing)。任何可以被分享的东西一定会被分享。合作,协作,集体主义,需要分享,通过分享它才变得更有价值。分享的趋势是硬件软件化。通过人工智能的加入,它可以与你交流,知道你的日程表,知道你什么时候会到家,然后它会提前开启空调。当你到家的时候,温度就非常适宜。在做不同事情的时候,它也能帮我们做预测,进而给我们提供帮助。

第六个趋势是屏读(Screening)。屏读,即不用再看屏幕。在过去,我们通常通过屏幕来读取信息。但屏幕的问题在于:它们是一个固化的、精确的形式,不会变化。从过去固化、精确、权威的屏幕,朝着一种更加流动的形势变化。用身体与人工智能(AI)交流是一个趋势。比如,你做个手势,就可以和手表进行交流,屏幕会观察你的情绪,看你是迷惑、兴奋、愤怒还是沮丧,你的情绪都能被软件检测到,它会根据你的情绪做出相应的改变。

第七个趋势是流动(Flowing)。它概括了以上所有的趋势。物体会从本身固有的状态变成流动的状态,甚至变成流动的数据。不管你处于什么行业,都和数据相关。客户的信息是非常宝贵的,现在的商业就是要通过数据分析,让商业做得更好。数据需要关联起来,需要流动起来,否则它就是无效的。

第八个趋势是重混(Remixing)。我们把这些东西重新解开,再混合起来。我们可以看到,在过去创造的大部分财富,有一部分得益于将有价值的东西重组,把不同的新想法混合重组起来。创新更多的是重混。

第九个趋势是跟踪(Tracking)。跟踪一个关键要素形成的数据。跟踪我们自己的各种行为,记录每天的事情和思想,这些技术变得越来越便宜,任何可以被跟踪的事物都一定会被跟踪,“双向监督”会优化“跟踪”这项科技。

第十个趋势是过滤(Filtering)。当今我们拥有很多资源的时候,什么比较罕见呢?那就是人,人每天只有24个小时,同时我们的注意力是有限的,我们要怎么分配我们的注意力呢?当我看到新的经济诞生、新的零售业正在发展的时候,我发现不管注意力如何改变,金钱都会相伴跟随。为关注而付费,这是一个新的趋势。

第十一个趋势是提问(Questioning)。“答案”是免费的,而“问题”更有价值,我们现在的世界使“回答”变成一种商品。比方说,现在有两个公司,其中一个公司在中国,它用人工智能等技术,能够给我们非常准确的回答。在这种情况下,答案其实会变成免费的,而有价值的是我们的提问。机器人会给我们答案,但是它却不会提问。

第十二个趋势是开始(Beginning)。它是一个过程。我们现在所创造新的东西,实质上只是处于开始的阶段。很多在过去看来不可能发生的事情,在未来或许可行。我们需要去相信那些不可能的事情。人工智能会激发创造更多不可能的事情。

依据以上大趋势,可以判断未来制药设备系统的发展方向:第一,大数据的开放连接系统。第二,产业链的管理系统——能给出执行方案的系统,上端接入大数据库,提取有用信息,分析数据产生订单;下端接入追踪系统,跟踪到每个病人的用药效果;中间,预测原辅料价格,优化库存给出方案。第三,人员将通过屏读操作设备,操作人员与设备彻底隔离。第四,设备的高级智能化,会学习的设备,会将经验共享的设备,可以向其他设备学习,也可以被其他设备学习。第五,高度灵活的设备——可以根据生产工艺灵活重组(重混)。第六,PAT技术的高度发展——在线微生物测试,在线药品成分测试。第七,虚拟制药公司的出现——没有生产设备厂房的药品生产公司。顺应这些趋势的企业将发展壮大,而背离这些趋势的企业最终将被淘汰。

传统的口服固体制剂生产模式

目前,传统的口服固体制剂生产模式为批次模式,在每道工序中间都会停顿做中间检测,合格后发行才能进行下一步工序如图3所示。

图3 传统的口服固体制剂生产模式

事实上,真正用于在线生产的时间加上放行的时间再加上保准时间,平均实时用时为大约2天,但从总的流程我们可以看到,需要30~60天。传统的批模式生产时间长,高库存,大量的库存在于中间品,直接造成交货期长,断续生产,换批时间长,生产损失高。由于批生产的特点,为了减少中间检验次数,批量变的越来越大,造成厂房面积越造越大,厂房利用效率低、不灵活、投资大并且不可持续。批生产需要大量的周转料桶,以及笨重大型的生产设备,对于整个建厂投资费用较大,资本运作效率较低。

连续化生产

连续化生产是指上道工序生产出一单位的中间品即向下转移的生产方式,被称为连续生产,在制造业中称其为流水作业,而在化工生产中称其为连续生产。

口服固体制剂如何连续化生产,从什么工段可以开始做连续化,站在全供应链的视角来看,口服固体制剂的连续化生产的可能性,这个连续化理想中可以从原料一直连续到医生手上。

图4 制剂部分的连续化生产

首先,原料的连续化生产目前是比较容易实现的,毕竟原料在精烘包前段是精细化工作业。在原料连续化上,硬件和软件已经具备条件。但如何将原料生产连续化到制剂,这需要有一定的技术要求,主要是原料生产与制剂生产通常是在不同的地方和不同的公司,这方面的连续化还有待探讨。反过来从末端看,从医生配药到病人取药,目前很多医院已经建有自动配药系统,这方面的连续化已经完成。从制剂生产直接连接仓储,根据要求定量及时配送目前好像还有待于发展。目前更多的是在制剂部分的连续化生产如图4所示,批生产和连续化生产的对比如表1所示。

连续化生产的亮点是:首先是比较小,是全密闭生产线;其次,高程度自动化;最后,降低人工干预。

需要重点强调使用过程自动化技术(PAT)原理来了解生产过程:识别和解释变化的来源并持续增进这种了解;使用了解的信息结合实时的测量结果通过生产过程来管理可变性;确保预测结果和原料,生产过程与环境条件的要求范围相符合。同时,需要数学化精确控制系统,使用模型和多变量控制算法,如反馈和前馈的生产过程了解以及使用先进的传感器技术。

法规对连续化生产的推进

美国FDA在2004年9月29日正式发布的《PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance》的第5页有对连续化生产有着明确规定,用以推进连续化工艺来促进效率和管理的变革。

图5 连续化生产下的6 sigma提高

连续化生产的成功要素

在对连续化生产进行设计时,需要注意以下几点:第一, QbD (Quality by Design),科学的设计理念。第二,PAT (Process automation technology), 实时状态展示,仔细考虑我们确实需要它吗?如果我有最终质量检查时未满该如何设计,引入反馈和前馈系统。第三,商业化考虑,这样的连续化是科学绑定吗?是制造绑定吗?是生产过程整合?第四,使用风险评估,使用HACCP、FMEA、RiskMAPP来对整个连续化生产的每个质量环节进行分析。

制剂连续化生产的设计

对于制剂连续化生产的设计,首先需要对连续化生产的流程进行优化设计,连续化的工艺流程图的设计比批生产的设计要复杂很多,主要是工艺流程上的在线的质量控制点的设计,这些设计确定这这条线的产品质量的保证程度。

其次,是设计的专业重点的偏移,在批生产厂房设计中,工艺在设计好工艺流程图之后,通常是暖通和建筑专业的跟进,但在连续化生产的厂房设计中,工艺专业必须与自控专业系统合作,因为在连续化生产流程中的质量保证来自于在线PAT,其控制系统的架构和设计将显得非常重要。

结语

随着大趋势的不断明确,工厂制造者只有顺应趋势才能得以生存,大趋势向我们展示出无限的变革和商机,制药生产也将不可避免的迎接新的挑战,连续化在提高质量、更好更灵活地满足患者要求上有着明显的优势,这是一个可以创造新的财富的机会。

本文作者系医药企业高级工艺经理。