具有优势的连续直接压片法


作者:Axel Friese, Klaus N Møller 日期:2017/08/28

连续直接压片是一种快速、有效和经济的过程——在固体药剂生产中,通过智能方案实现连续式生产的工艺过程。格拉特公司的 MODCOS连续直接压片系统能够完全实现经济而稳定的生产。

自 2003 年,FDA 发布“21世纪 GMP 计划”以来,连续技术开始在制药生产中得到广泛认可。这种技术旨在提高制药生产中的产品质量,为FDA 和 EMA 认可及推崇,特别在固体剂型领域,连续生产的优势已然十分明显——可复制的产品质量、通用性强、高产量和紧凑的设计。目前,采用连续生产的制药公司有以下三种工艺流程的选择:

连续直接压片

连续式干法制粒

连续式湿法制粒

格拉特的经验展示了连续生产的明确趋势,尤其对于新型原料药,制药公司目前倾向于连续式生产的方案。但是,在对这三种技术方案做出选择前,必须准确评估制剂的适用性。上述三种工艺流程都不能保证能够避免在传统的批次生产中可能遇到的问题。

具有独立配置模块的MODCOS流程图

然而,在许多项目中,连续式生产确实优于批次生产,且可供验证。一个很好的例子,创新型控释剂型,即 MUPS(多单元微丸系统)片剂的生产,这种片剂是由原料药颗粒与辅料药混合压片而成。在常规批次生产中,由于粉末和颗粒的粒径不同而导致预混物料均匀性得不到保证,生产 MUPS 片剂往往问题重重。格拉特进行的试验证明连续直接压片是取代批次生产的一种稳定的解决方案。此外,连续直接压片的步骤通常少于连续湿法制粒,例如后者需要高能耗的干燥步骤,因而,连续直接压片被认为是一种快速、有效且经济的过程。

模块化设计

格拉特的MODCOS直压系统是一种可以根据客户要求进行模块化设计的智能解决方案。从加料器开始,将各种粉末状原料药和辅料药连续称重计量式喂料至一个或多个并行的混药器中,随后进行连续式混合。加料器的工作原理为重量损失原则,补偿其因堆密度产生的重量偏差。通过自动进料站、上料系统或真空传送系统的帮助下,加料器重新被装满,不受尺寸限制。特殊的控制系统补偿短时加料过程中的任何不准确因素,从而保证进料速率始终恒定。高度精确的加料器对于生产过程的可重复性至关重要。这尤其适用于原料药含量极低及原料药难以加料的制剂。这就是格拉特会与计量加药领域权威K-Tron 公司合作的原因。通常为每种辅料药或原料药指定 3到6 台不同的加药装置,并且可以根据产品特性和进料速率做出设定。格拉特甚至开发出适用于特殊需求的系统,其中有多达 10 台加药装置能同时向2台混药器加料。

可信赖的混药器质量

MODCOS直压系统中格拉特开发一种创新型混药器,该混药器经美国罗格斯大学测试,性能卓越。混药器能实现不同位置进料,提高进料的灵活性。此外,混药器可以在两个不同的方向上模块化地扩展,从而保证粉末混合需要的时间。混药器排料槽、进料轨道和压片机之间特殊设计的连接可防止产品在经混药器排料槽后发生分层。另外可以直接在压片机中安装近红外 (NIR) 控制功能,例如德国高斯压片机可提供此功能。

PAT 技术

PAT 技术是生产可重复性的另一前提。在混药器中安装在线 NIR 传感器,来连续测定粉末混合物的均匀性和成分。由于工厂有短暂的启动和停机时间,产品在到达压片机之前,在达到规定的均匀度前会被自动剔除,直到达到规定的均匀度。只有这样,合格产品才到达压片机。这表示即使分层现象也能实时监测,因为产品均匀性实时受监控,任何潜在的“超出规格”混合物都会被剔除。然而,在大多数情况下,只要加药和混合过程的转速精确而恒定,就能保证混合物的均匀性。因此,在线测量通常用于质量保证。如有特别要求,在线测量可作为关键过程参数,不仅可以监测过程,还可以控制过程。然而,MODCOS系统的核心是过程控制系统,该系统将所有过程合并、监测和控制为上级控制单元。由于使用了时间监测模型,每种原料药在其通过系统时可以被精确追踪,并能完整记录过程中的所有事件。GlattView Conti 测量质量流量和运行条件,根据 PAT 测量计算设定值,并同步所有生产装置以允许其同时运行。生成连续生产报告,该报告反应从生产起始时间到目标批次生成的全过程,说明该系统满足实时监测的要求。格拉特还提供MODCOS来升级现有压片机实现连续式直压。如有这种要求,格拉特的专家将与客户共同研究并制定相关参数。格拉特还为具有高活性原料药的应用提供密闭系统,有赖于格拉特对于设计高密闭设备,甚至满足OEB5要求的经验。格拉特新成立的创新中心能实现测试连续直压、连续湿法制粒和集成PAT系统的批次生产。