溶液计量吸入器设计策略


作者:David Lewis博士 日期:2018/04/09 来源:PHT《制药业》

在最近的几十年里,人们对影响溶液型计量吸入器(MDI)性能的各种因素的理解取得了很大的进展——本文中,David Lewis博士主要探讨了可用于指导装置和配方加工的数学工具。MDI是一种广泛使用的肺部给药技术,由于其结构紧凑、使用方法相对容易和成本低廉而倍受医疗专业人士和患者的青睐。MDI可以被配制成悬浮液或溶液产品,尽管后者的配方更简单,但前者的使用更为广泛。在悬浮液MDI中,活性药物成分(API)会悬浮于形成的气雾液滴中,因此所输送API颗粒的大小与液滴的大小并不一定有直接联系。相反,在溶液MDI中,API能完全均匀地溶解于形成的气雾液滴中,这使得给药过程更具预见性,并使得此类产品在其生命周期内的给药计量能达到高度一致。

上世纪90年代,在MDI中充当推进剂的氯氟烃(CFCs)被逐步淘汰,而其替代品氢氟烷烃(HFA)的出现使溶液型MDI重获关注,并带动了与这类技术相关的知识发展。因此,我们现在拥有了对以乙醇和HFA为基础的MDI实现性能匹配,和(或)对具有明确性能特点的新产品实行可靠并快速发展的半经验设计方程式。对于溶液型MDI,这包括其给药效率可通过细颗粒比率(FPF)和(或)细颗粒剂量(FPD)以及空气动力学颗粒粒径分布(APSD)等指标加以量化。

在本文中,我们研究了能影响MDI性能的各种特性和经验方程式,这些经验方程式能通过有效处理装置几何形状和配方组成,从而满足明确的给药目标。本文通过异丙托溴铵(IpBr)配方的实例数据,阐明了这些关系的应用。而预测和调节性能的能力,即可以对开发针对特定疾病的溶液型MDI提供极大的方便,同时又能对进一步提高临床成果,例如改善病人的接受度和使用舒适度提供专注于持续推进技术的战略。

开发溶液型MDI–逐步实施法

溶解度表征

创建最佳溶液型MDI配方,其基本辅助条件首先是测量API在配方核心成分即推进剂(通常为HFA)和共溶剂(通常为酒精)中的溶解度。这些数据为有效控制配方的组成,特别是确定MDI的载药潜力提供了基础。而最大限度地提高载药量,往往被视为一项重要目标,因为它能减少产生药效所需的剂量,从而减轻给药需求。

 IpBr(0.037 w/w溶液, 4℃)不同成分溶解度相图,系统为单相均匀溶液(○),或存在两相或三相的非均匀(●)液

图1 IpBr(0.037 w/w溶液, 4℃)不同成分溶解度相图,系统为单相均匀溶液(○),或存在两相或三相的非均匀(●)液。(选自参考文献2)

图1显示了在HFA、乙醇和水系统中,IpBr(0.037 w/w溶液,测定温度4 ℃)的溶解度数据实例。在该项研究中,水主要用于考察对生产、储存或使用过程中发生无意进水造成的药物溶解度的容差。研究结果划定了一个清晰的范围,在此范围内可以获得均匀的溶液,并且,只要控制配方中的含水量,就可以实现预期的溶解度。

颗粒粒径分布(PSD)动态分析/发展

虽然配方的组成取决于溶解度,但同样要受到有效临床给药剂量里可吸入颗粒大小的限制。对配方原子雾化背后的过程,即分散、蒸发溶液、留下残余药物颗粒进行表征,是十分困难的。然而,为了理解所给送药物颗粒大小(初始颗粒大小)与初始液滴大小之间的联系,人们花费了大量精力。表1汇总了一个雾化液滴转变为残余颗粒所涉及的各个步骤,突出了配方中的各种成分在每一点所对应的特性。

表1 从MDI计量阀中排出的液滴通过闪蒸和蒸发过程迅速转变成更小的残余药物颗粒。(选自参考文献2)

从MDI计量阀中排出的液滴通过闪蒸和蒸发过程迅速转变成更小的残余药物颗粒

在羽流发展的闪蒸和蒸发阶段,羽流内每一滴液滴的直径(或体积)都会下降到最终的残余值。研究表明,该值与装置的特性无关[1],而是完全由该配方中的不挥发性成分(NVC)决定。这意味着,对于任何给定的推进剂,都可以利用经验方程式来预测MDI所产生颗粒的空气动力质量中值直径(MMAD)。而针对HFA 134a和HFA 227ea配方中的这些关系可用以下方程式表达;请参考文献[1]以了解方程式推导的进一步细节。

MMAD134a = 2.31·(%w/w NVC)1/3 方程 1

MMAD227ea = 3.26·(%w/wNVC)1/3 方程 2

量化给药效率–FPD和FPF

给送药物的APSD对于确定MDI性能十分重要,因为它会影响颗粒在肺部的沉积行为,从而影响药物抵达肺部目标的能力。潜在的MDI药物给送性能或许能通过FPD指标—即空气动力学颗粒粒经≤5 μM的给药剂量(质量)—以及出阀FPF(FPD与出阀剂量的比率)来表征。如果设备在气雾分散性能方面的效率欠佳,那么高计量的剂量就不一定会对应高的FPD。

FPF = 2.1 x 10-5a-1.5 v-0.25 C134a3 方程 3

对基于乙醇的HFA 134a溶液配方的出阀FPF的实验观察值和方程式3的预测值的比较,以及与MDI致动器出口孔直径的关联

图2 对基于乙醇的HFA 134a溶液配方的出阀FPF的实验观察值和方程式3的预测值的比较,以及与MDI致动器出口孔直径的关联。

致动器出口孔直径=0.22 ~ 0.42 mm,计量体积50 μL。(选自参考文献2)

方程3[1]描述了产品的出阀FPF与致动器出口孔直径(a,以mm表示),计量容积(v,在μl表示),以及配方即推进剂浓度(HFA-134a–C,w/w)等关键特性的关系。这一结果是建立在广泛实验的基础上。这些实验通过利用安德森多级撞击器(ACI)来确定APSD和FPF,从而对各种MDI产品的给药性能进行了表征(参见图2的实例数据)。

对配方-装置的综合测试覆盖了以下变量:API(实体和剂量)、HFA 134a成分、非挥发性添加剂、乙醇含量,以及致动器直径和计量阀容量。这表明导出的方程可适用于绝大多数溶液型MDI产品。

研究实例

预测IpBr溶液的MDI性能

为了阐明并检验开发的设计方程式的有效性,它们被用来预测IpBr配方/产品的性能。参照图1中给出的溶解度信息,含有13%w/w乙醇和1%w/w甘油(作为非挥发性添加剂,参见等式1)的基于HFA-134a的溶液被配制并用于测试。表2显示了标准配方剂量分别为20 g、40 μg、80 g和160 μg所产生的实验结果,给送装置安装了0.30 mm致动器(Bespak BK630)。对应每一种剂量,通过多级撞击测量得到FPD、FPF和MMAD实验值,与由方程1和方程3得到的预测值相对照。结果表明,实验值与预测值之间具有很高的一致性。

表2 对使用BespakBK630致动器给送IpBr配方的FPD、FPF和MMAD的实验值和计算值进行对比

对使用BespakBK630致动器给送IpBr配方的FPD、FPF和MMAD的实验值和计算值进行对比

有了这些方程式,优化产品以满足临床目标和(或)提高成本效益就变得更为容易,只需进行桌面推演,不必针对某个课题反复试验与研究。图2显示了改变致动器孔径(使用四种不同孔径:0.22 mm、0.30 mm、0.33 mm和0.42 mm)对FPD的影响。与之前的实验类似,FPD、FPF和MMAD的计算值与实验观测值的对比接近一致,并且FPD值随致动器孔径的增大而减小。

这些结果显示了如何根据单一封装的配方产生替代的FPD值,以实现最具成本效益的临床有效剂量的解决方案。例如,如果我们采用30%的FPF,那么为了实现约75 μg的FPD,我们既可采用0.30 mm标准致动器给送260 μg的计量剂量,也可采用更小的剂量,如160 μg配合较小的0.22 mm致动器孔径,这取决于哪一种总体方案在临床上最有效、最安全和最经济。

进步中的平台

除了能更快开发产品和更加优化成本,对由前述设计程序所包含的MDI特性的深层理解,也为改善病患的MDI使用体验提供了一个可靠的基础。像是对于减少不希望的口咽药物沉积, 既可以通过附加装置,例如腔体状储雾罐和单向阀储雾罐;也可以通过精心的配方和装置设计,使药物给送集中于预定的靶区。

例如,方程式3表明,将助溶剂含量减至5% w/w以下,HFA成分推高至 95%以上,可使出阀FPF超过70%。虽然随着助溶剂浓度的降低,需减少载药量来确保溶解度, 但潜在的好处是可利用传统的硬件设备来实现高效给药。这种做法通过在普米克令舒 (一种提供API布地奈德的基于CFC悬浮液的产品)的配方改革时的选项考量来举例说明。

该产品50 μg计量剂量可提供8 μgFPD(FPF=17%)。而在低乙醇浓度下,基于HFA 134a的替代产品可提供82%的FPF,从而能通过11 μg的计量剂量提供9 μg的FPD。这显然是一个更有吸引力的药物使用方案,可大幅减少口咽药物沉积,增强了对病人的吸引力。这种性能无需等待实现装置技术上的进步,只要利用现有知识和硬件性能,就能很容易地实现。

总结

要想充分利用一种技术的全部潜力,首先是要全面了解它的工作原理。本文介绍的经验方程式能通过设备几何构造和配方的组成来预测MMAD和出阀FPF, 从而证明了其对溶液型MDI的性能的了解要优于其它任何口腔吸入式产品。同时,这些方程式能让产品开发人员操纵有关特性,如致动器孔径、NVC和助溶剂含量,以控制药物给送效率。这种相关性能够支持产品的配方改革和开发,从而带来更优的成本效益、更高的患者接受度、更低的口咽沉积,并实现更体贴、更温和的药物给送。

【参考文献】

[1] Lewis DA、Meakin BJ、Ganderton D、Brambilla G:溶液体系的理论与实践。呼吸道给药,2004卷1。编辑:Dalby, RN, Byron, PR, Peart, J, Suman, JD, Farr SJ。DHI Publishing;River Grove,IL:2004:109-15;

[2] Lewis D:一项计量剂量吸入器先验设计,亚洲呼吸道药物,2016。