新版GMP解读—第十一章:委托生产与委托检验


作者:时立新 日期:2018/04/09 来源:PHT《制药业》

委托生产和委托检验是社会最大限度充分利用资源的一种商业模式——也是降低药品生产成本的一种方式,在国际上得到越来越广泛的应用。新版GMP对委托生产和委托检验从技术层面上作出与国际上的相关要求基本一致的规定,进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为,从而确保产品的质量。

在新版GMP颁布之后,为了进一步加强药品委托生产审批和监督管理工作,国家药监总局发布了《药品委托生产监督管理规定》(2014年第36号),我们在执行实施委托生产时,需一并遵照执行。

另外,国家为了鼓励研发机构和科研人员积极创制新药,优化配置产业结构和资源,提高产业集中度,避免重复投资和建设。在2016年5月26日,由国务院办公厅发布了《药品上市许可持有人试点方案》,开展药品上市许可持有人制度试点,并在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、四川等10个省(市)试点实施。

其中,明确了持有人不具备相应生产资质的,可委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品(麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品除外)。

《药品上市许可持有人试点方案》实施至2018年11月4日,我们应该密切关注该方案对药品委托生产的影响,抓住时机,顺势而为,快速推进企业发展。

原则

新版GMP对委托生产与委托检验仅规定了技术层面的原则要求,具体的实施方式、方法还需参照国家局在其他办法中更明确的要求执行,如《生产监督管理办法》等。

新版GMP第二百七十八条明确了委托生产与委托检验的管理目标与基本原则。强调了委托生产与委托检验的各项活动,应在书面合同的基础上进行。

在《药品生产监督管理办法》(局令14号)中,同样要求委托生产药品的双方应应签署合同,内容应包括双方的权利与义务,并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务,且应当符合同家有关药品管理的法律法规。

但其中的第二十四条:“药品委托生产的委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业。”随着药品上市许可持有人制度试点工作的开展,药品研发机构或者科研人员也可以作为药品注册申请人,提交临床申请、提交药品上市申请,取得药品上市许可及药品批准文号后,委托持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业进行药品生产。

参照药品监督管理办法及其他相关法规要求,血液制品、疫苗制品、中药无菌制剂的提取不得委托加工这一点是明确不变的。

委托生产应经相应的药品监督管理部门批准,对未经批准擅自委托加工所生产的药品会被按假药处理。

另外,委托生产与委托检验的所有活动,包括在技术或其他方面拟采取的任何变更,均应符合药品生产许可和注册的有关要求(见第二百七十九条)。企业应加强委托生产、委托检验过程中的变更控制,按照变更管理程序的要求对委托生产的各个环节迸行评估,明确委托生产行为是否符合法规要求,是否能够确保委托生产品种的质量。

委托方

新版GMP提出委托方对受委托进行质量评估的管理要求,已确保受托方具有相应的资质和资源条件(见第二百八十条)。

委托生产中的受托方应为药品生产企业,具有药品生产许可证、 药品GMP认证证书,经许可和认证的生产范围中应包括受托生产的剂型或品种。

委托检验中的受托方受托方如果是药品生产企业的,应具有药品生产许可证、药品GMP认证证书;受托方为第三方实验室的,应具有国家权威部门发放的实验室认可证书(CNAS证书和CQC证书)和计量认证合格证书等。

委托方应对受托方资质、条件、管理水平进行审核,并出具现场考核记录和评估报告。

委托生产与委托检验的办理,一定要符合药品注册等国家相关规定,委托方应该毫无保留地提供所有必要的技术资料,以便受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题,包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害(见第二百八十一条)。

对委托生产与委托检验全过程监督的责任主体是委托方(见第二百八十二条),根据药品生产监督管理办法规定:委托方负责委托生产药品的质量和销售。委托方应对受托方生产全过程进行指导和监督,监督方式可采取现场跟踪、抽查、远程电子监控等方式。

委托生产的药品应是生产工艺成熟、质量稳定、疗效可靠、市场需要的,有中国标准的品种,委托方应确保物料和产品符合相应的质量标准(见第二百八十三条)。

在具体实施过程中,委托方应进行完善技术研究工作,保证产品质量。 应开展生产设施、设备变更对产品工艺影响的研究,委托方应依据验证结果为受托方提供合理的生产工艺及产品工艺关键控制点,以有效指导受托方生产。还应确保受托方提供的所有产品和物料符合质量标准,或由受权人批准放行。

在产品工艺或检验仪器发生变更后,应对检验方法进行验证和比对,其中验证的内容应包括鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、制剂中有效成分含量测定、溶出度、释放度等内容。应对受托方每年生产的前三批药品进行稳定性考察,同时应积累多批次产品质量数据,便于考核受托方生产质量的稳定性。

受托方

新版GMP提出了委托生产与委托检验中的受托方必须具备的条件:要有足够的厂房、设备、知识和经验及人员,以满足委托生产/检验工作的要求(第二百八十四条)。强调了委托方的物料、产品不挪作他用(第二百八十五条)。另外,特别提出了受托方对委托生产或委托检验风险控制的管理要求(第二百八十六条)。

具体实施时,受托方一定要建立好委托生产所涉及的物料、中间产品、待包装产品的出入库台帐,确保与委托生产产品批次批量一致。做好委托检验物料与产品的接收、发放、检验、报废等记录与台帐,确保用于预定用途。同时,加强风险管理意识,不从事不利于委托生产及检验的行为。

总之,受托方应建立完善的管理机构,配备足够数量的管理人员与专业技术人员,若属于委托生产,应对该产品的工艺、生产程序、质量要求和设备操作进行培训。若属于委托检验,应对该物料与产品的质量标准、检验操作规程进行培训。应主动要求委托方对人员进行必要的作业指导和监督。

在进行委托生产操作时,受托方应主动开展与委托生产相关的确认和验证工作,确保委托生产的产品符合委托方标准要求并可在符合GMP要求的厂房内能连续生产出符合委托方的质量标准及预期要求的产品。

要严格物料管理,从供应商审核、确定,原辅料、包装材料 的采购、验收、仓储、养护必须有完善的流程和标准,并得到委托方批准且有确认记录。

要严格按GMP和产品工艺要求组织生产,生产管理和质量控制活动要符合相关法规和委托方要求。

对完成生产的产品应按委托方提供的质量标准进行全检,产品合格并经质量受权人审核该批产品生产过程的记录符合规范。

在委托生产全过程中要注重风险管理,对影响产品质量的环节进行风险评估,特别是从事高风险产品的委托生产,在生产力求避免差错,做好纠正、预防措施,避免和减小偏差,避免污染和交叉污染的情况发生并做好所有记录。

在接受委托生产中,如因工艺和生产需要,对厂房、设施、设备、物料、工艺、检验方法等变更时,应报请委托方批准并做确认和验证或持续稳定性考察。

合同

在委托生产或委托检验正式实施前,委托方和受托方之间必须签订书面合同,明确约定各自的职责。

为了确保委托生产或委托检验和各项工作符合药品生产许可与药品注册的相关要求,新版GMP第二百八十七条提出了委托方与受托方合同编制的基本原则。如签订合同内容、签订合同的人员要求、合同审批等管理要求。提出合同中应当规定委托生产放行责任落实的管理要求(见第二百八十八条)。

委托生产出的每批产品的放行人可以是委托方也可以是受托方,责任人由双方自行约定,但要确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。最终的质量责任是在委托方。

另外,在第二百八十九条中强调了合同双方的事权划分,在委托生产的合同中要明确有关对物料管理的责任;在委托检验的合同中要明确受托方的取样方式。

新版GMP第二百九十条明确指定了相关生产与质量记录由受托方管理保存,即批生产记录、批检验记录、发运记录、样品留样观察等记录及样品,均同正常生产产品同等对待。但委托方有权随时调阅或检查,尤其是在出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时,以便于委托方对产品质量进行分析与评价。

此外,在委托生产或委托检验的合同中,要对受托方有无条件接受委托方检查或质量审计的义务作出明确(见第二百九十一条),委托检验的合同中还需明确受托方有义务接受药品监督管理部门的检查。

在这几年新版GMP的执行当中,大家应该已经注意到,其中有关委托生产和委托检验的要求,只解决了如何按GMP要求规范进行委托的问题,并不涉及知识产权,也不涉及哪些产品的生产或检验可以委托这类政策性问题,这就需要企业一定要关注与之相关的法规政策,确保委托生产和委托检验工作合规且自身利益得到保证。